SIRT1的肝细胞表达及其对肝癌进展的影响:未来治疗的观点

文摘

肝细胞癌(HCC)是一种激进的原发性肝脏恶性肿瘤重要的发病率和死亡率。尽管化疗和手术切口被认为是一种有效的治疗方法,到目前为止复发被解除了主要问题。因此,识别另一个最好的治疗方法是成为医生和学者的主要目的。支持这一点,最近,一些研究报道的重要观察Sirtuin1 (SIRT1)在恶性肿瘤细胞中过度表达,包括肝细胞癌。结果,他们认为过度的SIRT1可能影响肝癌的进展目标增长和/或凋亡控制转录因子信号通路。同样,其他报告证实,SIRT1的抑制有直接或间接的控制作用,肿瘤细胞生长和转移。因此,抑制SIRT1的表达式和活动可能有一个处理肝癌的治疗效果。然而,有有限数量的评论关于这个问题,在这里,我们总结了SIRT1的肝细胞表达及其对肝癌进展的作用。

1。介绍

在全球范围内,肝癌是最常见的一种恶性肿瘤,每年估计有800000人的死亡(1]。在成人中,肝癌是最著名的原因肝恶性肿瘤簿记70 - 85%的病例(2]。即使研究人员透露几个预测肝细胞癌,慢性肝感染(乙肝病毒和丙肝病毒),酒精和非酒精性肝病,黄曲霉毒素B1,男性,年龄是最常见的预测因子(3]。在大多数情况下,肝细胞癌患者无症状直到晚期,这很难治愈,因为肝癌晚期的治疗效果是非常可怜的4]。因此,解决早期肿瘤进展的分子机制可能援助对于一个成功的治疗结果。支持这个问题,一些研究证实,有一个重要的HCC进展和SIRT1超表达之间的联系,并相信控制其超表达可能有治疗在肝癌治疗中的作用。

Sirtuins蛋白是高度保守的protein-modifying酶首先研究了酵母沉默信息监管机构2 (Sir2)蛋白质,发现酿酒酵母1979年(5]。它们位于不同的细胞隔间(细胞核、胞质或线粒体)和协调细胞反应热量限制(CR)全身系统(6]。有七个sirtuins蛋白(SIRT1-7)哺乳动物基因组中编码。在哺乳动物中,SIRT1(酵母Sir2蛋白质的同源染色体)是最好的sirtuin蛋白进行了研究。它是一个核烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺-)依赖蛋白脱乙酰酶,负责监管广泛代谢器官。SIRT1收益率脱去乙酰基蛋白质、烟碱和2-O-acetyl-ADP核糖转移的赖氨酸乙酰基的蛋白质基质ADP-ribose NAD的一部分⁺(7]。尽管许多基质,其活动紧密控制的细胞内NAD的水平⁺/ NADH(营养可用性)8]。脱乙酰作用的目标蛋白质,SIRT1使用河畔⁺作为一种常见的基质(9]。SIRT1被称为代谢调节器的主;因此,它控制几个转录因子和辅因子参与代谢体内平衡(10]。它是最著名的分子细胞能量状态之间的链接器和自适应转录反应(9,11]。SIRT1可以表达各种各样的组织和肝脏中高度表达,胰腺、心脏、肌肉、大脑和脂肪组织(12]。此外,在不同的亚细胞的网站(主要是细胞核和细胞质和线粒体)使SIRT1的主要细胞能量传感器(8]。

一些研究人员报道,组蛋白去乙酰酶抑制剂的超表达是癌症患者中观察到,从而导致细胞转化和肿瘤发生发展13- - - - - -15]。他们还显示,过度的SIRT1在癌细胞中很常见,促进肿瘤发生的潜在影响。这可能是由于细胞生长信号通路的SIRT1控制活动和/或监管SIRT1目标基板的癌细胞。支持的报告证实,SIRT1参与癌症的进展目标细胞生长像Wnt信号通路-β和PI3K / Akt (16- - - - - -18]。事实上,研究表明,SIRT1 PI3K / AKT通路的控制活动针对其衬底PTEN [13]。PI3K / AKT通路是一种致癌途径,抑制细胞凋亡,增强细胞生长/生存和消极控制PTEN(肿瘤抑制)。这种协调,SIRT1通过脱乙酰作用促进肿瘤细胞的生存和生长,PTEN的失活,然后间接激活PI3K / AKT通路(14,15]。SIRT1在Wnt /的角色β连环蛋白信号通路在肝细胞癌患者还没有解决。然而,一项研究报道,SIRT1调节脂肪细胞和成骨细胞分化通过感应Wnt /β连环蛋白信号通路在体内和体外16]。此外,另一项研究也显示,SIRT1激活Wnt /β连环蛋白信号通路调节细胞凋亡和细胞外基质的降解在骨关节炎软骨细胞(17]。根据这些报告,我们表明,SIRT1可能在肿瘤促进/抑制直接/间接的作用。

SIRT1的超表达还可以直接灭活p53通过脱乙酰作用,进一步导致细胞周期控制扰动和升级肿瘤细胞参与癌细胞发展(19,20.]。同样的,其他的发现也显示,SIRT1的抑制导致癌症的抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡(21]。尽管SIRT1的角色在新陈代谢和寿命通常是定义良好的,其在恶性肿瘤的活动是复杂的,SIRT1消声器作为肿瘤或肿瘤启动子与冷静的即使是现在一个主题讨论。因此,本文强调和总结不同的研究文章显示肝细胞表达SIRT1在HCC进展及其作用。

2。表达和调控SIRT1在肝细胞的生理状态

最初,SIRT1被认定为一个组蛋白脱乙酰酶蛋白;然而,现在它也证实非组蛋白的脱乙酰酶目标基板(11]。p53是第一个发现非组蛋白的SIRT1的基质,并发现脱去乙酰基,它(紧10]。不久之后,其他基质,如核转录因子(NF -κBκB), forkhead盒O (FOXO)转录因子,和过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1α(PGC-1α),显示和控制不同的细胞活动(12,18]。因此,转录因子有不同的细胞由SIRT1的监管活动。通过使用NAD SIRT1脱去乙酰基这些目标蛋白质⁺常见原料反应,在特定的赖氨酸乙酰化(赖氨酸)残留形成脱去乙酰基的蛋白质,不结盟运动和OAADPR9]。然后,脱去乙酰基蛋白可以刺激或抑制基于每个基质的监管自然(12,18]。

在生理条件下,SIRT1的活动在许多层面监管。它可以由衬底可用性、复杂的形成与其他蛋白质,基因表达水平,转译后的修改(19]。河畔的⁺可用性是主要的决定因素SIRT1的活动;高细胞内NAD⁺细胞内NAD增加SIRT1的活动而低⁺水平降低了SIRT1的活动(9]。细胞内NAD的水平⁺成为高卡路里限制期间,长时间的禁食,或运动(20.]。这可能是由于protein-kinase-A-mediated的激活的激活环腺苷酸(cAMP) response-element-binding蛋白质的胰高糖素(21]。此外,茶多酚如白藜芦醇和槲皮素可以间接SIRT1激活。多酚首先激活活化激酶的表达(AMPK),然后NAMPT(酶负责河畔⁺生产更多的NAD形成)⁺在细胞22,23]。将进一步调节NAMPT AMPK水平,这将增加细胞内NAD⁺并将进一步增加SIRT1的水平(23]。

SIRT1的表达式也可以由营养可用性控制和一些转录因子。高营养抑制其活化,相反,低饮食上调SIRT1的表达(24]。转录因子,如营反应元件结合(分子)、过氧物酶体proliferator-activated受体α&β(PPARα&β),和FOXO1上调SIRT1的表达,而碳水化合物反应元件结合蛋白(CHREBP)和PPARγ表达下调SIRT1的表达(25- - - - - -28]。虽然SIRT1的转译后的修改的角色并没有很好的记载,在体外研究中,它是由细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化1(细胞周期蛋白B-CDK1)复杂而导致细胞周期扰动(29日]。此外,SIRT1 sumoylated和抑制氧化压力像紫外线照射后通过sentrin-specific蛋白酶的酶活性(SENP) [30.]。各种研究人员还透露,SIRT1可能受复杂的形成与其他蛋白质。SIRT1的复杂与活跃的监管者SIRT1的形成(AROS)上调其表达式和活动(31日]。相反,形成复杂的SIRT1的沉默中介类维生素a和甲状腺激素受体(SMRT),核受体辅阻遏物1 (NCoR1) Lys-specific demethylase 1在乳腺癌(LSD1)和删除(DBC1)下调其活动(32- - - - - -35]。

3所示。SIRT1在肝细胞代谢影响

在哺乳动物(包括人类),肝脏是一个碳水化合物和脂质代谢的中心,被称为人类的主要能源燃料(36]。根据生理条件下,保持血糖和血脂水平在正常情况下,除非有代谢紊乱。肝细胞受到接受肝糖分解,糖质新生,酮生成通过识别细胞(高NAD低能量水平⁺/ NADH比率)。因此,糖酵解、糖原生成脂肪生成,和蛋白质生物合成成为关闭,反向well-feeding状态是正确的。因此,活动的监管和维护不同的激素和信号转导途径(36,37]。这也是哺乳动物sirtuins蛋白能够与代谢调节活动反应在多个组织/器官营养输入,包括肝脏(38]。支持这一点,一些证据表明,SIRT1脱去乙酰基转录因子或酶参与肝脂质和糖代谢39,40]。

长时间禁食或卡路里限制激活SIRT1的表达,从而刺激PGC-1α并通过脱乙酰作用Foxo1。PGC-1α和Foxo1参与维持血糖水平在正常条件下,增加脂肪酸氧化(41,42]。PGC-1α和Foxo1激活糖质新生(肝葡萄糖生产);同时还能抑制糖酵解(前41,42]。此外,SIRT1抑制糖酵解的通过直接抑制缺氧诱导因子1α(HIF1α)和脱乙酰作用[43]。另一方面,在空腹状态SIRT1早期抑制糖质新生通过CREB-regulated转录共激活剂2 (CRTC2)脱乙酰作用,导致CRTC2剥夺,后来衰减在gluconeogenic基因的转录44)(图1)。

SIRT1也调节脂质代谢通过修改肝X受体(LXR) farnesoid X受体(FXR),固醇调节元件结合蛋白(如)45- - - - - -47]。如促进脂肪生成的和cholesterolgenic基因的表达调控脂质代谢而肝X受体和farnesoid X受体是最好的已知的受体的胆固醇和胆汁酸代谢[监管活动48,49]。SIRT1控制的活动LXR通过脱乙酰作用,泛素化,和LXR周转率提高磷酸腺苷的表达盒转运体A1 (ABCA1),这是一个LXR目标基因,促进从细胞胆固醇流出45]。SIRT1也通过脱乙酰作用能灭活细胞,如脂肪和胆固醇合成后关闭(47)(图1)。

4所示。SIRT1在肝细胞癌进展中的作用

SIRT1在肿瘤发生发展中的作用和发展没有清晰的定义。这是由于发表文章报道SIRT1的争议调节不同转录因子作为肿瘤抑制和/或肿瘤促进剂蛋白(50]。SIRT1的超表达已经承认在一些肿瘤细胞,包括肝细胞癌。这可能是由于SIRT1的现实活动管理信号通路与细胞生长和能动性51- - - - - -53]。其超表达可能需要严重的肿瘤恶化的结果。体外和体内模型由Portmann等人指出,SIRT1是坚强地过表达与肝细胞癌患者。他们还报告说,抑制SIRT1的活动在肝细胞癌体外抑制细胞生长的影响,特点是受损的细胞增殖,导致体内肿瘤细胞生长受损(54]。

符合这一点,另一项研究也报道了SIRT1在肝癌细胞的超表达是积极与微通过刺激PGC-1血管侵犯和转移α介导的线粒体生物起源导致治疗效果差(55]。这也是由空心陶土,谁表明,SIRT1的过度导致治疗效果差、寿命短的肝癌患者(56]。但是确保SIRT1的亚细胞定位可以从细胞到细胞不同,和一些细胞似乎核SIRT1的表达而另一些表达在细胞质中或在两个57]。报告指出,细胞质SIRT1在癌细胞中,但没有提及这些细胞的临床意义(58,59]。突出,一项研究报道,核SIRT1促进肝癌进展而细胞质SIRT1抑制它的发展60]。他们旨在检测存在与否SIRT1超表达及其在肝细胞癌患者临床意义并发现了一个显著的过度SIRT1在肝细胞癌肿瘤组织与邻近nontumor组织。SIRT1的超表达是观察细胞核和细胞质中。而且,他们还发现了一个重要的核协会SIRT1过度过度的目标基板,P53和YAP2等。作者(年代)也做了生存和多变量分析,发现核SIRT1的超表达与贫穷有关总体生存和独立的肿瘤促进剂而细胞质SIRT1的生存和多变量分析结果过度被发现能够预测延长总生存期和一个独立的肿瘤抑制60]。

然而,SIRT1的行为同样作为肿瘤促进剂或肿瘤消音器仍然是可疑的。背后的原因指出了四个变量。(我)可以过表达或underexpressed SIRT1不同的人类癌症。例如,SIRT1的过度报道在胃,结肠、卵巢和乳腺癌细胞而underexpressed在胶质母细胞瘤和膀胱癌61年- - - - - -65年]。(2)SIRT1压制这些外流或行动相当数量的肿瘤抑制基因和癌基因蛋白。一些报告证实,SIRT1的过度压制的表达和/或活动不同的肿瘤抑制基因和蛋白质,如SFRP1 SFRP2, GATA4, GATA5,背景,一种NBS1, WRN, FOXO家庭成员(FOXO1 FOXO3a, FOXO4) (66年- - - - - -69年]。此外,发表论文提到SIRT1脱去乙酰基,并能灭活p53的过度表达,这是著名的细胞凋亡基因的调节(70年]。(3)SIRT1诱发增长捕捉,因为反对派与DNA损伤。实验研究显示,upregulation之一SIRT1在DNA损伤反应和细胞凋亡调节p53活动通过hypermethylated癌症1 - (HIC1) SIRT1-p53-HIC1循环途径。这个途径提升者的复杂地层HIC1 SIRT1,这是一个转录镇压复杂;HIC1会使SIRT1激活或激活的转录因子上调后者。SIRT1激活由于HIC1失活,那么p53基因灭活,这将进一步导致缺乏细胞凋亡受损DNA的激活和生存(70年]。HIC1编码转录抑制因子,锌指主题,及其监管的扩散作用和p53-dependent生存在一些肿瘤通过DNA甲基化报道(71年,72年]。(iv) SIRT1可能提高寿命和减少这些危害宣称癌症(73年,74年]。支持的一项研究报道,SIRT1-deficient小鼠胚胎成纤维细胞(mef)复制衰老阻力增加,慢性和亚致死的氧化应激条件下,这些老鼠与复制的寿命延长。作者(年代),那么预测SIRT1-deficient细胞无法调节衰老调节器或p53 [75年]。从这里,我们广义SIRT1可能对肿瘤发生在正常细胞保护性活动虽然一旦开发它可能促进肿瘤进展。其他的研究也报道了SIRT1阻止肿瘤起始通过促进端粒维护,同源重组和DNA修复的活动76年,77年]。

与这些争议,研究人员表明,SIRT1可能本质上解除在肝癌组织与nontumor相比组织(15,78年]。SIRT1的宣传肿瘤发生HCC的PTEN / PI3K / AKT通路指示[15]。通过RNA干扰的帮助下,他们检查的过度和选择性沉默SIRT1在肝癌和正常细胞系和发现的超表达显著高于SIRT1在肝癌细胞株相比正常细胞系。作者(年代)进一步评估SIRT1的表达下调影响肝癌细胞诱导凋亡和SIRT1的差别报告说,对这些刺激细胞凋亡。最后,他们报告说,SIRT1 silencing-induced PI3K / PTEN / AKT信号pathway-dependent细胞凋亡。因此,SIRT1抑制时,一种蛋白激酶磷酸化水平的显著增加,PI3K增加而upregulation SIRT1可能产生相反效果的15]。PI3K / AKT通路是一个重要的致癌途径,维护细胞生长和存在(14]。因此,PTEN的途径是消极的控制,这是一个SIRT1的目标(13]。SIRT1脱去乙酰基PTEN PI3K / AKT通路,使其失去活性。此外,抑制SIRT1激活一种蛋白激酶和PI3K通过磷酸化15)(图2)。另一方面,SIRT1和原癌基因可以协同工作以刺激肝细胞肝癌细胞增殖和调整彼此通过一个积极的反馈方式,导致治疗效果差(79年)(图2)。原癌基因是一个主要的致癌基因的起始HCC肿瘤,和老鼠的实验研究报道,原癌基因的失活抑制肝肿瘤(80年]。SIRT1的超表达还可以直接灭活p53或激活癌基因;原癌基因在肿瘤发生过程中意味着SIRT1的主要致癌基因的作用[81年,82年]。

SIRT1的另一个研究也报道称,超表达促进肝癌生长进程通过端粒维护(51]。研究指出,过度的SIRT1在肝癌细胞株与对照组相比,有一个统计关联促进肿瘤SIRT1的品位和表达。组织微阵列分析肝细胞癌和相邻nontumoral肝组织显示正相关SIRT1的表达水平与肿瘤发展成绩。他们还报道,SIRT1一贯的沉默抑制肝癌细胞的增殖通过刺激细胞凋亡和/或抑制端粒酶逆转录酶(叔)表达式51]。因此,SIRT1可能做同样的一种新颖的目标特定的肿瘤与屠宰nontumor肝细胞。

5。SIRT1抑制肝癌治疗的临床疗效

如前所述,SIRT1的过表达在不同的肿瘤,包括肝细胞癌(54,83年]。有报道称,抑制SIRT1能有积极的效果在减少前列腺癌细胞的生长84年]。作者(年代)试图检查SIRT1超表达或抑制的作用在人类前列腺癌的生长和生存,他们发现,过度SIRT1在统计学上相关的前列腺癌细胞生长。作者(年代)也报道称,在前列腺癌,抑制SIRT1的结果在一个增量FOXO1激活。基于这些发现,他们终于广义SIRT1抑制可以帮助治疗前列腺癌的激活FOXO1,和超表达SIRT1可能产生相反效果的84年]。也有可能减少前列腺癌后抑制SIRT1可能由于其他补偿过度sirtuins了肿瘤抑制效果,比如SIRT3和SIRT6。因此,sirtuins蛋白能够促进肿瘤抑制通过抑制肿瘤促进转录因子表达式,如低氧诱导因子1α(HIF-1α),NF -κB,原癌基因、核丙酮酸激酶M2 (PKM2)和Twist185年- - - - - -88年]。此外,SIRT3和SIRT6有助于抑制肿瘤细胞的生长通过激活肿瘤抑制转录因子(FOXO3A)通过抑制Wnt /β连环蛋白通路,通过激活凋亡存活素活性(89年,90年]。在前列腺癌和膀胱癌,抑制SIRT6由于超表达E2F转录因子1 (E2F-1), SIRT1的目标,促进癌细胞生长的发展和导致疾病的预后不良。换句话说,SIRT1抑制E2F-1的表达的抑制;因此,它激活SIRT6,减少癌症的进展(91年,92年]。因此,抑制SIRT1可能有潜在影响的活动的抑制肿瘤细胞生长,这可能是一个新的肝癌治疗方法的手段。

到目前为止,肝癌的治疗方法并不像预期的那样有效,特别是在发展中国家由于在后期阶段疾病的诊断。化疗和手术切口被认为是有效的但不是治疗因为复发的93年- - - - - -95年]。因此,从研究人员需要考虑其他的最佳选择。从前面的讨论,我们了解SIRT1立即参与肿瘤细胞生长和发展转变为恶性肿瘤。因此,学者们感兴趣的证明SIRT1的影响在抑制肿瘤细胞增殖的抑制作用。此外,SIRT1的抑制提高癌症的积极影响通过刺激细胞凋亡和抑制SIRT1目标致癌基因的报道(84年,96年]。SIRT1的抑制减少几个致癌基因的表达和/或活动,如原癌基因和PI3K / AKT途径。有趣的是,一项研究表明,抑制SIRT1准备肝癌细胞与阿霉素(管理51]。另一个研究也显示,upregulation SIRT1拥有强大的协会与肝癌细胞生长和促进发展对这些病人化疗抵抗(63年]。此外,SIRT1抑制通过微rna - 133 b减慢HCC进展(97年)(图3)。小分子核糖核酸(microrna)是一群小型非编码rna作为监管机构来调节基因的表达信使rna (mrna),然后在平移镇压[结果98年]。体外,过度的信使rna - 133 b增加肿瘤细胞的死亡,而不是降低扩散(97年]。

同样,另一项研究也报道了SIRT1的超表达人类肝癌细胞和可拆卸的活动导致分化标记表达式的增量和癌细胞发展的障碍在体外和体内模型54]。他们还透露,在一个原位异种移植模型,抑制SIRT1的进展有可能减少肿瘤细胞生长和良好的反应率当接受化疗54]。SIRT1的活动可以通过慢病毒表达抑制短发卡rna或小分子抑制剂像cambinol52]。这些抑制剂的角色是沉默SIRT1在肿瘤细胞的活动,然后确定这些细胞的作用与细胞相比SIRT1的过度。正如我们前面讨论过的,SIRT1目标growth-controlling转录因子的过度表达,如p53、原癌基因,和FOXO,导致直接影响癌细胞生存和增殖。因此,它还可以抑制细胞衰老和分化促进癌细胞生长。因此,SIRT1抑制被认为是有效的癌症治疗通过诱导癌细胞凋亡和/或抑制肿瘤细胞增殖。这是由于这样的事实:抑制SIRT1移植肿瘤抑制信号,会使刺激信号,并将细胞凋亡和nonproliferating状态(54,99年)(图3)。SIRT1的超表达也与肝细胞癌侵袭转移关系通过一个强大的协会epithelial-mesenchymal过渡,导致治疗效果差(One hundred.]。此外,过度的SIRT1在HCC顺铂(肝癌cell-sensitive化学疗法)治疗抵抗(101年)(图3)。此外,抑制SIRT1有着积极的辐射功效治疗肝肿瘤细胞(102年]。因此,考虑SIRT1抑制作为肝癌的治疗手段应该鼓励和可能会被认为是一个最好的方法来治疗肝细胞癌。然而,进一步广泛研究协会SIRT1和HCC进展是强制性的。

6。结论和未来的角度

在正常情况下,SIRT1在肝细胞可以有管理活动来维持能量代谢止血;它甚至可以推出针对肿瘤细胞开始通过脱乙酰作用和激活的肿瘤抑制基因。然而,一旦肿瘤细胞启动时,它会加重恶化通过操纵几个致癌基因转录因子,包括PI3K / AKT通路。因此,抑制SIRT1的活动限制HCC进展具有保护作用。希望在不久的将来,很多研究者将地址SIRT1的确切分子机制抑制及其对肝癌治疗的影响,这将是最糟糕的方法来管理方面的肝癌。

缩写

肝细胞癌:	肝细胞癌
河畔+:	氧化烟酰胺二核苷酸
衬衫:	Sirtuins蛋白
SIR2:	无声的信息监管机构2
CRTC2:	CREB-regulated转录共激活剂2
SREBP1c:	固醇调节元件结合蛋白1 c
PGC-1α:	过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1α
FOXO1:	Forkhead盒子啊1
LXR:	肝X受体
FXR:	Farnesoid X受体。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的这项工作。

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