射频消融加全身化疗治疗不可切除结直肠癌合并肝转移的预后因素

摘要

简介．研究射频消融(RFA)联合全身化疗治疗不可切除结直肠癌(CRC)肝转移患者的生存结局及其与潜在预后因素的相关性。材料与方法．一项回顾性队列研究对2013年10月至2018年9月间接受肝肿瘤导向经皮射频消融联合常规全身化疗的61例不能切除肝转移的CRC患者进行了研究。使用Kaplan-Meier方法进行生存分析，并使用log-rank检验来描述亚组的中位生存时间和1年、3年和5年总生存率的差异，以确定预后因素。结果．所有患者的中位总生存期和无进展生存期分别为32个月和14个月。1、3、5年的累计生存率为93.2%;分别为44.5%和38.2%。单因素分析显示，rfa前血清CEA水平、东部肿瘤合作组(ECOG)状态、肝脏病灶数量、最大病灶大小和总病灶大小是影响预后的因素。然而，多因素分析表明，只有肝脏病变的数量和最大病变的大小是生存的独立预后因素。结论．RFA加全身化疗为不可切除的CRC肝转移患者提供了令人鼓舞的生存结果。多因素分析表明，肝转移病灶的数量和大小是生存的独立预后因素。

1.简介

结直肠癌是发病率第三高的癌症，也是男女癌症相关死亡的第二大原因[1］．最近越南的口蹄疫发病率有所上升[2］．据报道，在初次诊断时，大约20-25%的CRC患者发生同步肝转移。此外，20-30%的患者在CRC诊断后的前三年内进展为肝转移。肝转移被认为是结直肠癌患者死亡的主要原因[3.，4］．

全身化疗是CRC合并肝转移患者的标准治疗方案。然而，肝转移性病变通常只对化疗反应不佳;因此，尽管最近引入了新型化疗药物和靶向治疗，生存结果仍不理想。虽然肝切除术是治疗肝转移最有效的治疗方法，但只有约20-25%的CRC肝转移患者符合切除条件。必威2490射频消融(RFA)是CRC肝转移的一种替代非手术治疗，当肝转移病灶不适合切除或因为合并症。然而，关于RFA治疗CRC肝转移的疗效的数据仍然有限。多项临床研究表明，射频消融治疗CRC肝转移是一种安全有效的治疗方法;然而，局部和远处的复发率仍然很高。一些临床研究也评估了RFA和全身化疗的结合，并通过无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)证明了对CRC肝转移的有希望的结果。然而，治疗患者的治疗结果仍然不一致; we are still in the lack of given factors that can be used for prognosing the responses of patients [5- - - - - -16］．因此，我们的研究目的是评估RFA联合全身化疗治疗CRC肝转移患者的生存结果和一些潜在的预后因素。

2.材料与方法

2.1.患者选择和研究设计

这项回顾性队列研究纳入了2013年10月至2018年12月在越南河内108军事中心医院连续接受经皮射频消融联合全身化疗的61例肝转移CRC患者。该研究是根据《赫尔辛基宣言》(1975年)进行的，并得到108军事中心医院机构审查委员会(O-62720149)的批准。由于本研究是回顾性研究，因此不需要患者的书面同意。

本研究的纳入标准如下:(1)结直肠切除术后组织病理学证实为结直肠腺癌，(2)典型影像学诊断为肝转移(肝内低/等衰减局部病变，动脉期外周强化，造影剂MDCT门静脉期冲蚀，PET/CT FDG摄取高: ）［10- - - - - -12或肝活检，(3)1-5个肝病灶，(4)最大肝尺寸 ，(5)胸部/腹部CT扫描和全身PET/CT扫描没有明确的肝外扩散证据，(6)年龄18-80岁，(7)东部肿瘤合作组(ECOG) 0-1岁，无任何严重合并症，即心力衰竭、肾功能衰竭或呼吸衰竭。

如果患者既往有肝脏介入治疗或肝脏手术切除，门静脉血栓形成，存在活动性胃肠道出血和严重凝血异常( ， )．孕妇和哺乳期妇女也被排除在外。

所有患者都在一个多学科肿瘤委员会进行了讨论，该委员会包括医学肿瘤学家、肝脏外科医生、放射科医生和进行RFA的肝脏医生。在确定治疗方法时，考虑肝脏病变的数量和位置、有无肝外转移以及合并症。有可切除肝转移并严重共病的患者被认为不适合手术。

2.2.RFA程序和化疗方案

射频消融技术使用了冷尖射频消融系统E系列(美国)，多探针入路，由两名在原发性和继发性肝癌经皮局部消融方面有超过5年经验的肝病专家进行。超声引导下经皮介入，所有患者均给予局麻和静脉麻醉。每个病变被计算为至少有5mm的消融边缘。当病变位于困难的位置(即胃肠道附近)时，采用人工腹水RFA手术以避免并发症。干预后2周CT增强扫描评价肿瘤坏死情况。对未完成肿瘤消融的患者进行二次射频消融。在RFA干预后2-4周，当RFA相关不良事件全部解决，并确认肝脏病变完全消融时，给予全身化疗。根据每位患者接受的原发癌症全身治疗方案，选择FOLFOX-4或FOLFIRI方案(FOLFOX-4用于一线化疗，FOLFIRI用于二线化疗)。

化疗方案详情[13]:(我)FOLFOX-4:奥沙利铂85 mg/m2静脉输注，每天2小时;叶酸200 mg/m²每天静脉输液2小时以上 ；氟尿嘧啶400毫克/平方米静脉注射，每天 氟尿嘧啶60 0 mg/m²每天输液超过22小时 ．每2周共12个周期(2)FOLFIRI:伊立替康180 mg/m2静脉输注超过90分钟，同时辅以叶酸400 mg/m²静脉输注120分钟以上，随后给予氟尿嘧啶400 mg/m²静脉注射，然后氟尿嘧啶2400 mg/m²连续静脉输注超过46小时。每2周共12个周期

所有患者均在化疗前和化疗后使用止吐药，包括5-HT3阻滞剂和地塞米松。

下一个周期评估患者对化疗的耐受性，以调整化疗药物剂量。在第一个化疗周期后，每3个月获得随访图像和血清CEA水平，以评估复发或进展。有证据表明复发或进展的患者在接受多学科肿瘤委员会的重新评估后，将接受进一步治疗或只是姑息治疗。

2.3.主要终点

本研究的主要终点为OS，定义为肝转移的RFA日期至死亡日期。失去随访的患者被删除。第二个终点是无进展生存期(PFS)，定义为RFA至疾病进展或死亡的日期。

2.4.统计分析

基线特征描述为数字(%)和均值与标准偏差。临床变量包括年龄、性别、ECOG、原发癌、转移类型、肝转移病灶数量、最大肝病灶大小、病灶直径总和、化疗类型、CEA水平。使用卡方检验或Fisher精确检验来比较计数数据。的Mann-Whitney用检验来比较两个分布偏斜的连续变量。构造Kaplan-Meier曲线来检验OS和PFS。我们使用单变量和多变量Cox比例危险回归分析评估了生存的潜在预测因素。使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 20.0 (SPSS GmbH，慕尼黑，德国)进行分析。显著性差异定义为 ．

3.结果

3.1.基线临床特征

本研究招募了连续61例有肝转移的CRC患者。研究参与者的基线特征列于表中1．中位随访时间为24个月，平均年龄为56岁(范围:27-71岁)，男性多于女性( ，80.3% vs. 12,19.7%)。所有患者ECOG均为0或1。37例患者(60.7%)被诊断为直肠癌，共有166例肝转移病灶接受了78次RFA治疗。17例患者在第一次治疗后因不完全消融而再次接受射频消融治疗，他们均在第二次治疗后进行了完全肝病灶消融。40/61(65.6%)肝转移灶位于肝穹窿或胃肠道附近的患者使用人工腹水辅助射频消融。

所有患者均接受12个周期的化疗(40例接受FOLFOX-4方案，21例接受FOLFIRI方案)。随访期间，16/61(35.6%)患者肝内复发，其中7例肿瘤局部进展，9例新发病灶;18/61(40.0%)有肝外进展。

3.2.治疗结果

在分析时，24名患者死亡，37名存活。在所有病例中，死亡原因都是疾病进展。Kaplan Meier对患者生存的估计表明(1)所有患者的中位(平均)总生存时间为32(37)个月(95%置信区间(CI): 25-39)，(2)无进展生存期为14个月(95% CI: 11-17)。随访1、3、5年的累计生存率为93.2%;分别为44.5%和38.2%。亚组的中位生存时间和生存率见表2．

单因素分析显示，肝脏病变数量、最大病变大小、病变直径总和和rfa前ECOG状态是影响总生存的预后因素(图1)．与有4-5个肝脏肿瘤的患者相比，有1-3个肝脏病变的患者的中位OS有所改善(41个月对30个月， )．与最大肝损害为>3 cm的患者相比，最大肝损害小于3cm的患者中位OS也更好(38个月对30个月， )．基于ECOG状态和血清CEA水平，中位OS也有显著差异( )．值得注意的是，年龄、性别、原发癌症、转移类型和化疗方案标准与患者治疗后的生存期无显著相关性。随后的多变量分析显示，肝脏病变数量(1-3对4-5的危险比[HR]为2.91;保密区间1.1-7.4; ）最大肝脏病变的大小(≤3 cm vs. 3 - 5 cm的危险比[HR]为4.72;保密区间:1.54-14.4; ）是OS的独立预测因素(表3.)．

3.3.并发症

rfa后不良事件包括右上象限疼痛(100%)、发热(8/61-13.1%)、呕吐(4/61-6.6%)和肝酶升高(100%);但症状均较轻，并在2周内消退。2例患者在射频消融后发生胸腔积液，几天后缓解;无其他并发症或与干预相关的死亡报告。

4.讨论

虽然这不是一项随机研究，但考虑到仅接受全身化疗的历史对照，本文报道的CRC肝转移患者的生存结果令人鼓舞。值得注意的是，即使最近批准了新的化疗方案，转移性结直肠癌患者的生存期也略有改善，约为18-24个月。先前的几项关于CRC肝转移患者的研究报告称，全身化疗联合局部干预可提高患者的生存期(37-45个月)，但文献综述中结果不同。双燕等回顾性评估了中国109例经射频消融+全身化疗治疗的CRC肝转移患者的长期生存，其生存结果与本文报道的相似:(1)中位生存期为39个月，(2)1年、3年和5年生存率为92.3%;分别为50.7%、41.6% [14］．Rues等人报道了一项随机II期研究(EORTC 40004)的结果，该研究描述了RFA联合全身化疗治疗不可切除的结直肠肝转移。患者被随机分为两个治疗组:(I)单独全身化疗(FOLFOX/FOLFIRI +贝伐珠单抗)或(II)全身化疗+ RFA治疗肝脏病变。组I患者的中位总生存期为40.5个月，而组II联合治疗的中位总生存期为45.3个月。差异无显著性( )．然而，RFA加全身治疗可显著延长PFS(16.8个月对9.9个月， ）［15］．EORTC 40004研究中患者的生存期优于本文所述研究中的生存期，这可能是由于在系统治疗中加入贝伐单抗和更长时间的随访所致。贝伐珠单抗是一种昂贵的疗法，政府报销范围不完全覆盖;因此，目前在临床实践中尚未常规使用[16，17］．Solbiati等人的一项研究也发现了更好的生存结果，中位总生存期为53个月，但患者人群仅包括小的、位置有利的肝转移(即任何肝转移的最大直径) ，每个>距离肝门或胃肠道1cm)，无肝外疾病，其中一部分患者符合切除条件[18］．与此同时，美国Berber等人的另一项前瞻性研究对135例腹腔镜下射频消融联合全身化疗的CRC肝转移患者进行了研究，其中位总生存期仅为28.9个月，比我们的研究短。Berber的研究招募了老年患者(平均年龄62岁)，更多以前接受过化疗的患者(108/135)，以及患有肝外疾病的患者，这可能解释了结果[19］．本研究中的患者生存期也高于Gillams等人的研究(中位生存期为27个月;1-、3-和4年生存率分别为90%、34%和22%)。然而，Gillams及其同事纳入了疾病严重程度广泛的患者:(1)不排除有肝外转移的患者，(2)肝脏病变数量为1 - 16个，(3)病变直径为1 - 8厘米[20.］．

RFA加全身化疗对提高生存期的疗效各不相同;因此，对治疗后生存的潜在预后因素进行分析是有必要的。多变量分析表明，肝脏病变的数量和最大病变的大小都是患者生存的独立预测因素。在Berber等人的研究中，肝最大病变的大小和血清CEA水平与患者的总生存期有显著相关性。血清CEA低于200 ng/ml的患者与CEA高于200 ng/ml的患者相比生存期有所改善(34个月vs. 16个月; )．中位生存期因最大肝脏病变直径不同而不同:(1)38个月(<3 cm)，(2) 34个月(3 - 5 cm)，(3) 21个月(>5 cm) ( )，肝外疾病的存在不会影响生存率[19］．Shady等人在一项随访10年的回顾性单中心研究中评估了影响经皮射频消融治疗CRC肝转移疗效的因素;通过单因素分析，作者证明了最大肝脏病变的大小(大于或小于3cm)、血清CEA水平(大于或小于30ng /ml)以及有无肝外疾病是总生存期的独立预测因素。然而，多因素分析显示，只有大于3cm的病灶大小和超过一个部位的肝外疾病是较短总生存期的独立预测因素[21］．在本文报道的分析中，胸部/腹部CT扫描或全身PET/CT证实，没有肝外扩散或淋巴结转移。

Seifert和Morris研究了116例接受冷冻治疗的CRC肝转移患者的潜在预后因素，并报告了低血清CEA水平(<5 ng/ml)，肝转移直径小(≤3 cm)，开腹时无未经治疗的肝外疾病，初次切除术时无淋巴结累及，完全冷冻治疗，肝转移同步发展，良好或中等程度的原发肿瘤分化与良好的结果独立相关[22］．在本研究中，肝脏肿瘤负担影响生存率，这一观察结果得到了其他研究的证实。这可以解释为在肝脏肿瘤负荷较高的患者中存在显微镜下不完全消融的风险。我们需要注意的是，肝肿瘤负担也是影响CRC肝转移术后患者生存的一个非常重要的危险因素[23，24］．

本研究有一定的局限性。该研究的患者群体较小，且具有回顾性性质，这可能是潜在的缺陷，因为它可能不足以指导关于其他潜在预后因素的决定性结论。然而，我们的研究结果提示，在考虑对CRC肝转移患者进行RFA加全身化疗时，至少应考虑两个参数(即病灶总数和最大病灶的大小)。综合这些转移性肿瘤特征预测CRC肝转移患者的长期生存也应得到重视。

总之，RFA加全身化疗对不可切除的CRC肝转移患者显示出令人鼓舞的生存结果。肝转移的数量 和最大的尺寸 是唯一的独立预后因素，更好的治疗后生存确定。

缩写

儿童权利公约:	结肠直肠癌
RFA:	射频消融术
PFS:	无进展生存
操作系统:	总生存期
GI:	胃肠
ECOG:	东部肿瘤合作小组。

数据可用性

没有数据支持这项研究的发现。

伦理批准

本研究根据赫尔辛基宣言(1975年)进行，并得到108军事中心医院机构审查委员会(O-62720149)的批准。

同意

由于本研究是回顾性研究，因此不需要患者的书面同意。

利益冲突

这篇文章没有潜在的利益冲突。

参考文献

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. L. Siegel, L. A. Torre和A. Jemal，“2018年全球癌症统计:全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率的GLOBOCAN估计。”CA:临床医生癌症杂志，第68卷，no。6，页394-424,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. T. Pham, L. Bui, G. Kim, D. Hoang, T. Tran和M. Hoang，“越南的癌症负担和控制努力:叙述范围回顾”，癌症控制，第26卷，no。1, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. S.曼弗雷迪，C.利佩吉，C.海特姆，O.科特默尔，J.费弗尔，a.m.。Bouvier，“结直肠癌肝转移的流行病学和管理”，外科年鉴，第244卷，no。2, pp. 254-259, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. f . C.-L。周宗盛和康士华。Chok，“结直肠癌肝转移:多学科方法的更新”，世界肝病杂志，第11卷，no。2，页150 - 172,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. J. sgoros, J. Cast, K. K. Garadi等，“化疗加经皮射频消融治疗不能手术的结直肠癌肝转移患者”，世界胃肠肿瘤学杂志，第3卷，no。4, pp. 60-66, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. a . a . J. M. Van Tilborg, M. R. Meijerink, C. Sietses等人，“射频消融治疗不可切除的结直肠肝转移的长期结果:一种潜在的治疗干预。”英国放射学杂志，第84卷，no。1002, pp. 556-565, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. R. Konopke, J. Roth, A. Volk等人，“结直肠肝转移:姑息治疗方案的最新进展”，胃肠和肝脏疾病杂志，第21卷，no。1, pp. 83-91, 2012。视图:谷歌学者
8. K. M. Govaert, C. S. van Kessel, M. Lolkema, T. J. M. Ruers和I. H. M. Borel Rinkes，“对于不可切除的肝转移，射频消融术是否增加化疗?”目前结直肠癌报告，第8卷，no。2, pp. 130-137, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. Y. Minami和M. Kudo，“结直肠癌肝转移的射频消融:文献综述”肠道和肝脏，第7卷，no。1, pp. 1 - 6, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. G. T. Sica, H. Ji和P. R. Ros，“肝转移的CT和MR成像”，美国x线学杂志，第174卷，no。3, pp. 691-698, 2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. R. Hellman, A. Krasnow和G. Sudakoff，“正电子发射断层扫描用于肝脏恶性肿瘤的分期和肿瘤反应评估”，介入放射学研讨会，第23卷，no。1, pp. 021-032, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. B. Ariff, C. R. Lloyd, S. Khan等人，“肝癌成像”世界胃肠病学杂志，第15卷，no。11, pp. 1289 - 1300,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. P. F. Engstrom, J. P. Arnoletti, A. B. Benson等人，《结肠癌》国家综合癌症网络杂志，第7卷，no。8, pp. 778-831, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. O. Shuangyan, Xu R.， Li K.等，“射频消融联合全身化疗治疗结直肠癌肝转移:一项10年单中心研究”癌症管理及研究2018年，中国科学院学报，vol. 10, pp. 5227-5237。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. T. Ruers, C. J. a . Punt, F. van Coevorden等人，“射频消融(RFA)联合化疗治疗不可切除的结直肠肝转移(CRC LM): EORTC-NCRI ccfg - alm Intergroup 40004 (CLOCC)随机II期研究的长期生存结果。”临床肿瘤学杂志《增刊》，2015年，第3350 - 3501页。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. I. Ilic, S. Jankovic和M. Ilic，“贝伐单抗联合化疗可提高转移性结直肠癌患者的生存率:来自meta分析的证据”《公共科学图书馆•综合》，第11卷，no。8、文章e0161912, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. S. Welch, K. Spithoff, R. B. Rumble和J. Maroun，“贝伐单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌:一项系统综述”肿瘤学年鉴，第21卷，no。6, pp. 1152-1162, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. L. Solbiati, M. Ahmed, L. Cova, T. Ierace, M. Brioschi和S. N. Goldberg，“经皮射频消融治疗小肝结直肠转移:局部缓解率和长达10年随访的长期生存率。”放射学，第265卷，no。3, pp. 958-968, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. E. Berber, R. Pelley和a . E. Siperstein，“结肠直肠癌肝转移射频热消融后生存的预测因素:一项前瞻性研究，”临床肿瘤学杂志，第23卷，no。7, pp. 1358-1364, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. A. R. Gillams和W. R. Lees，“经皮、图像引导、热消融结直肠癌肝转移后的生存”结肠和直肠疾病，第43卷，no。5, pp. 656-661, 2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. W. Shady, E. N. Petre, M. Gonen等人，“结直肠癌肝转移的经皮射频消融:影响结果的因素——单个中心10年经验”放射学，第278卷，no。2，页601-611,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. J. K. Seifert和D. L. Morris，“结直肠癌肝转移冷冻治疗后的预后因素”，外科年鉴，第228卷，no。2，页201-208,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. M. A. Choti, J. V. Sitzmann, M. F. Tiburi等，“肝结直肠癌肝切除后长期生存趋势”，外科年鉴，第235卷，no。6, pp. 759-766, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. M. Donadon, A. Lleo, L. Di Tommaso等人，“结直肠肝转移预后因素的转变范式:从肿瘤中心到宿主免疫中心因素，”肿瘤学前沿2018年第8卷。视图:出版商的网站|谷歌学者

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