hcv相关肝硬化患者血清25-羟基维生素D (25-OHD)低与肝性脑病

摘要

背景．肝硬化患者会经历多种代谢紊乱，并伴有较多的肝功能失代偿。肝性脑病(HE)是肝硬化患者的重要并发症，表现为广泛的神经心理症状。在一般人群中，缺乏25-羟基维生素D (25-OHD)与认知功能丧失、痴呆和阿尔茨海默病有关。研究目的．我们的研究旨在检查hcv相关肝硬化患者血清低25-OHD和HE之间的关系，并评估其与患者死亡率的关系。患者与方法．本研究对100例hcv相关性肝硬化患者进行了观察。将患者分为2组:a组50例hcv相关肝硬化合并HE, b组50例hcv相关肝硬化无HE。使用终末期肝病(MELD)模型和儿童turcote Pugh (CTP)评分评估疾病严重程度，并测量25-OHD水平。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)比较不同病因和不同CTP类别的维生素D水平。应用Pearson的维生素D水平与其他生物标志物之间的相关性。结果．两组间维生素D水平有统计学意义上的差异。高营养组维生素D水平较低，严重缺乏16%，而另一组为6%，中度缺乏24%，而另一组为10%。维生素D水平不足的非HE组占46%，而HE组不属于这一类。在统计上，1级高等教育的维生素D水平高于2年级，高于3至4年级。与死亡患者相比，HE患者的维生素D水平也显著提高。结论．25-OHD水平越低，肝硬化HCV患者HE发生率越高。维生素D缺乏的恶化与肝脏疾病的严重程度相关，因此维生素D可能被认为是HE患者肝硬化严重程度和高死亡率的预后因素。

1.简介

丙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题。超过1.85亿人(占世界人口的3%)受到感染。近75%的丙肝患者生活在中低收入国家[1，2］．不幸的是，埃及是全球丙肝病毒感染负担最重的国家之一，流行率约为4.6%至6.8% [3.］．

丙肝病毒感染被认为是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因。必威2490大约55%至58%的HCV患者会发生纤维化和肝硬化，并可能恶化为失代偿性肝硬化、HE和肝细胞癌[4］．

在丙型肝炎肝硬化患者中，腹水感染与自发性细菌性腹膜炎(SBP)一样常见，被认为是导致循环功能障碍和肝肾综合征(HRS)发展的重要危险因素[5- - - - - -7］．此外，脑血流障碍也被纳入HE的发病机制，更有可能与氨水平和炎症状态的改变有关[8］．

HE描述了多种复杂的神经精神症状，从亚临床变化到昏迷。根据西黑文的标准将其分为轻度(隐性)脑病和显性脑病[9］．据报道，高达55%的慢性肝病患者有HE [10］．症状包括记忆力和运动控制能力受损及精力下降[11］．HE特征可能与痴呆症患者的体征相似[12］．HE的病因和发病机制复杂、多因素，包括氨代谢障碍、肠道和肝脏的生态失调引起炎症[13]，循环支链氨基酸水平下降[14]、电解质水平异常[15]，以及锌和锰含量的变化[16］．

重要的是，在治疗后，HE的症状和体征往往可以显著逆转，这证实了它是认知障碍的功能性原因，而不是结构性原因[17］．HE的发展对患者及其护理人员构成重大挑战[18］．直到最近，乳果糖一直是HE管理的主要基石，并仍被用作一线管理，以控制慢性HE的症状和逆转急性HE发作的症状[19］．利福昔明的引入降低了HE发生率、住院时间和因OHE引起的频率，也改善了患者及其护理人员的生活质量[20.］．反复发作的OHE患者可能会出现持续和累积的记忆和学习能力缺陷[21］．

维生素D被认为是一种具有多种作用的多功能类固醇激素。人们对维生素D必威2490的功能知之甚少。越来越清楚的是，维生素D不仅参与钙稳态和骨代谢，而且还具有多种由维生素D受体(VDR)介导的生物作用[22]存在于30多种组织中[23]包括肾脏、大脑、肠、垂体、甲状旁腺、前列腺、乳房、心肌、骨骼肌、肝细胞、免疫系统和内皮细胞[24- - - - - -28］．

维生素D可以从某些食物和紫外线照射中获得。维生素D的激活通过两个步骤完成;第一种是通过胆钙化醇的羟化作用，形成肝脏中的25-OHD代谢物，这是维生素d的主要循环代谢形式。它与维生素d结合蛋白(DBP)结合，半衰期为15-21天。第二种是通过激活1,25二羟基维生素D的过程，这种维生素D主要存在于肾脏中，在较小程度上也存在于所有其他组织，如骨骼、乳腺、脑组织、单核细胞、甲状旁腺和胎盘。这种活性代谢物的半衰期较短，为10 - 20小时。因此，维生素D水平通常通过测量循环25-OHD来评估[29，30.］．

维生素D是一种免疫调节剂，被认为是一种抗感染剂[31］．维生素D状态与认知功能的整体和特定领域之间的临床相关性正在增加，维生素D缺乏也可能与抑郁症和精神分裂症有关[32，33］．此外，在认知功能的某些领域，维生素D缺乏与情绪低落和身体表现受损有关[34]以及认知功能的迅速下降[35］．

大多数神经元都有VDR蛋白，包括脑胶质细胞[36］．认知的关键区域是下丘脑和大脑皮层[37］．VDR蛋白和维生素D代谢物在这些大脑区域的存在表明维生素D系统参与了大脑的正常功能[38］．

由于肝脏负责维生素D羟化成25-OHD的第一步，肝脏疾病越严重，维生素D的水平就越低。据报道，大约92%的慢性肝病(CLD)患者维生素D水平下降，其中至少三分之一的患者严重缺乏25必威2490-OHD [39，40］．此外，值得注意的是，肝硬化患者总死亡率的增加与25-OHD水平更缺乏有关[41］．

本研究旨在研究hcv相关肝硬化患者血清低25-OHD与HE之间的关系，并评估其与死亡率的关系。

2.患者与方法

2.1.研究设计

这是一项基于医院的非介入性、前瞻性、观察性研究，在埃及本哈大学医院内科(icu病房)进行。

2.2.研究人群和参与者招募

该研究对100例hcv相关肝硬化患者进行了研究，将患者分为两组:a组(50例hcv相关肝硬化合并HE患者)和b组(50例hcv相关肝硬化无HE或其他肝硬化相关并发症患者)(图1)．

2.2.1.入选标准

以下是入选标准:(我)年龄在18岁或以上的男女患者(2)诊断为继发于HCV感染的肝硬化的合格患者(3)基于临床、实验室和U/S特征的肝硬化诊断

2.2.2.排除标准

以下是入选标准:(我) 年(2)继发于非丙肝病毒感染的肝硬化患者(3)2个月内有补充维生素D史的患者(iv)有多种药物史的患者，包括导致维生素D水平低的药物(如抗真菌药物、抗惊厥药物或糖皮质激素药物)。(v)由于其他原因导致维生素D缺乏的患者(阳光照射有限，慢性肾脏病，IBD，吸收不良综合征，阻塞性黄疸，淋巴瘤或甲状旁腺功能亢进)(vi)HCC患者

2.3.同意

研究中所有参与者均获得书面知情同意。意识改变患者经一级亲属知情同意。

2.4.患者接受了

这些患者接受了以下治疗:(我)详细病史记录及临床症状检查，包括腹水及有无HE;根据西黑文标准评估HE患者的严重程度[42］(2)使用终末期肝病(MELD)模型评估疾病严重程度[43]和CTP分数[44］(3)生化参数(CBC、白蛋白、胆红素、INR、血清肌酐、血清钠、血清钾和胎蛋白L3)(iv)盆腹U/S检查肝硬化影像学特征(表面不规则、质地粗糙、肝静脉衰减)和腹水，排除肝局灶性病变(v)对腹水患者进行诊断性腹腔穿刺，以获得腹水样本进行多形核中性粒细胞(PMN)计数和腹水培养以诊断收缩压

将BacT/Alert微生物检测系统与VITEK 2系统(bioMérieux, France)相结合，用于SBP诊断中的快速细菌鉴定和药敏检测[45，46］．

2.5.测量25-OH水平

25-OH水平使用Diasorin RIA®检测技术测定。25-OH维生素D状态定义为充足(>75 nmol/L)、不足(50-75 nmol/L)、轻度缺乏(25-50 nmol/L)、中度缺乏(12.5-25 nmol/L)和严重缺乏(<12.5 nmol/L) [47，48］．

2.6.统计方法与数据分析

两组的描述性统计数据以数值变量的平均值和标准差以及类别变量的频率和累积频率的形式呈现。比较两组之间的差异是使用独立的 -对数值变量进行检验，并对分类变量使用卡方检验和费雪精确检验。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)比较不同HE病因和不同CTP类别的维生素D水平。采用Kruskal-Wallis试验比较不同收缩压类别和不同HE等级的25-OHD水平。维生素D水平与其他生物标志物之间的相关性是使用Pearson相关法得出的。

3.结果

3.1.患者特征及生化分析

在纳入的100例患者中，A组包括50例hcv相关肝硬化合并HE患者(儿童B 13例，儿童C 37例)，B组包括50例hcv相关肝硬化合并HE患者(儿童A 27例，儿童B 16例，儿童C 7例)(图)1)．两组基线特征比较，年龄差异无统计学意义。HE组的BMI较高( ， ）比非he组( ， )．两组血清钾水平及白细胞计数差异无统计学意义。两组在其他变量上有显著差异。HE组MELD评分和CTP评分较高( ）和( )，分别与( ）用于MELD及( ）CTP在非he组中。此外，HE组胆红素、肌酐和INR较高，而HE组白蛋白、钠、血红蛋白和血小板较低(表2)1)．

3.2.比较两组的其他分类变量(表2）

3.2.1.性

两组在性别上无显著差异(组1包括38名男性和12名女性，而组2包括33名男性和17名女性)值= 0.271)。

3.2.2.CTP分类

HE组无A级，非HE组54%为A级，HE组17%为C级，HE组74%为C级，差异有统计学意义。

3.2.3.腹水

6%的HE组无腹水，而非HE组为54%;54%的HE组腹水控制不良，而非HE组为20%，这一差异具有统计学意义。

3.2.4.其他变量

两组收缩压、HRS、呕血和/或黑化(H/M)比较具有统计学意义。整个非he组无收缩压、HRS或H/M。HE组30%的预后为死亡，而非HE组为0%。

3.3.两组的维生素25-OHD水平

在HE组观察到较高程度的25-OHD缺乏症，严重缺乏症为16%，而另一组为6%，中度缺乏症为24%，而另一组为10%。25-OHD水平不足的非HE组占46%，而HE组不属于这一类。25-OHD水平在两组间的差异非常显著(表3.)．

3.4.HE的病因

HE最常见的病因是收缩压(32%)，其次是H/M (20%)， HRS(18%)和低钾血症(14%)，其他病因占16%(表2)4)．

3.5.不同HE病因25-OHD水平的比较

收缩压组和HRS组25-OHD水平低于H/M组，H/M组低于低钾组，见表25,图2)．

3.6.比较不同收缩压类别、儿童班级25-OHD水平及其与MELD评分的相关性

在SBP(经典和单细菌(MNB)组中25-OHD水平低于培养阴性中性细胞腹水(CNNA)组，这种差异具有统计学意义(表2)6和图3.)．儿童A的25-OHD水平高于儿童B，儿童B高于儿童C(表2)7,图4)．25-OHD水平与MELD评分呈强负相关(r = -0.91)8,图5)．

3.7.不同HE等级25-OHD水平比较

1年级25-OHD水平高于2年级，3 - 4年级25-OHD水平高于2年级，差异有统计学意义(表1)9,图6)．

3.8.比较25-OHD水平与预后的关系

比较死亡患者的25-OHD水平(平均 ）HE组改善(平均 ）结果显示，与死亡患者相比，病情好转的患者25-OHD水平明显更高10)．25-OHD水平的ROC曲线显示，预测HE组(恢复且未死亡的患者)改善的临界值为18.5 (nmol/L)，敏感性为94%，特异性为80%(图7)．以18.5 (nmol/L)作为HE组25-OHD生存的临界值，其敏感性为94%，特异性为80%(表2)11)．

3.9.HE组25-OHD水平与其他变量的相关性

胆红素( ， )，肌酐( ， )，印度卢比( ， )，而钾( ， ）血清25-OHD水平。与白蛋白( ， ）钠( ， ）血清25-OHD水平。25-OHD水平与血红蛋白水平、白细胞、血小板计数无相关性(表2)12)．

3.10.血清25-OHD与血清白蛋白水平的多元Logistic回归研究

25-OHD的OR为阳性，这支持了我们的理论，即血清25-OHD水平较低与肝脏疾病和HE的严重程度增加有关(表2)13)．

4.讨论

维生素D缺乏症常见于肝硬化患者。肝脏是生物合成维生素D的重要器官，是生产25-OHD的主要器官[39］．肝细胞数量减少、日光照射减少、脂肪组织体积大大减少、维生素D吸收受损、肝脏羟基化等都是肝硬化患者维生素D水平低的原因[49］．

在本研究中，我们试图研究hcv相关肝硬化患者血清低25-OHD与HE的关系，并评估血清低25-OHD与死亡率之间是否存在联系。

该研究显示，肝硬化严重程度(CTP和MELD评分)与血清25-OHD低水平之间存在统计学意义上的相关性。我们发现25OHD水平与MELD和CTP评分呈负相关，这表明随着疾病进展，25OHD水平变得更加缺乏( )．在儿童A组中，C类CTP比B类或A类CTP含有更多25od缺乏的病例( nmol/L)高于Child B组( nmol/L)，而Child B组高于Child C组( nmol / L)。Fisher等人在一项研究中也发现了类似的结果，在该研究中，C类维生素d缺乏病例更多[50］．

此外，我们的研究结果与许多其他研究相似，都表明维生素D水平与CTP评分和MELD呈负相关[51］．Fernández等人和Zhao等人进行了两项研究，发现随着肝硬化进展，维生素D进一步减少。因此，与CTP和MELD评分较低的患者相比，CTP和MELD评分较高的患者维生素D水平明显较低[52，53］．

该研究还表明，血清25-OHD水平在三个收缩压组之间有显著差异( )．经典收缩压患者血清25-OHD水平显著降低( nmol/L)和MNB ( nmol/L)与CNNA患者( nmol / L, )．

维生素D诱导人巨噬细胞合成LL-37，这是人体内真正由维生素D控制的唯一抗菌肽[39］．值得注意的是，在肝硬化和腹水患者中，维生素D缺乏导致腹腔内LL-37产生不足，这被认为是导致收缩压风险增加和死亡率增加的原因[54］．

我们的研究表明，两组之间的维生素D水平有统计学上的显著差异 ．不同HE组的维生素D水平比较，差异有统计学意义( ）因为一年级的维生素D水平高于二年级，而二年级的维生素D水平高于三到四年级。这与Vidot等人和Iruzubieta所做的两项研究一致，他们认为25-OHD水平越低，HE等级越高。25-OHD缺乏抗炎特性可以解释这种关联。全身性炎症和肝脏代谢的改变，如氨水平升高，被认为是HE的沉淀剂，并加剧当前的HE [55，56］．

在Stokes等人的一项研究中，尚不清楚随着25-OHD水平的下降，大脑功能是否会稳步下降，也不清楚是否存在一个阈值，在这个阈值处，肝硬化患者的大脑功能会显著下降。为了显示维生素D与HE的因果关系，有必要检查补充维生素D对CLD患者脑病症状的影响。文献表明，这是一种关联，而不是因果关系。与25-OHD缺乏相关的认知和行为变化之间有充分的联系，提示维生素D缺乏在肝硬化患者的HE发展中发挥作用[41］．

在我们的研究中，高死亡率与血清25-OHD缺乏症有关。HE组死亡患者和病情好转患者的维生素D水平比较显示，存在统计学上的显著差异。在平均25-OHD水平(32.5 nmol/L)好转的患者(35例)中，维生素D水平高于平均25-OHD水平(15.1 nmol/L)死亡的患者(15例)和( )．由于肝硬化患者血清25-OHD水平较低，我们认为25-OHD水平可能对这些患者具有预后价值[41，57，58］．ROC分析显示 nmol/L可以预测HE的生存，敏感性为94%，特异性为80%，这与Paternostro等人进行的一项研究一致，该研究报告了血清25-OH D水平低于6 ng/mL的肝硬化患者的高死亡率(HR 1.723， ）［59］．

近年来，多项研究发现血清白蛋白水平与HE的关系以及人白蛋白输注在防治HE中的作用[60］．我们的研究表明，血清25-OHD和血清白蛋白水平与HE相关的多元logistic回归显示OR阳性，证实了我们的理论，即血清25-OHD低水平与肝病和HE严重程度增加有关。

最后，我们希望我们的研究能帮助医生理解，维持正常的维生素D水平将为CLD患者提供更好的预后和更好的生活质量。

5.限制

这项研究的主要局限性是样本量。更大的研究人群对最佳结果至关重要。

6.结论

维生素D缺乏在大多数CLD患者中是常见的。低水平的25-OHD与hcv相关肝硬化患者的HE相关。维生素D缺乏的恶化与肝病严重程度的增加有关，因此它可以被认为是肝硬化严重程度的预后参数。此外，它可能与HE组较高的死亡率有关。

数据可用性

本研究中使用和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

伦理批准

这项研究获得了批准。

同意

所有参与者都提供了书面同意书。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突。

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