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阿里Utariani,艾迪Rahardjo, David s . Perdanakusuma, ”白蛋白输注对血清白蛋白水平的影响,促炎细胞因子(TNF -α、il - 1和il - 6)、c反应蛋白和MMP-8;组织表达EGRF ERK1、ERK2 TGF -β、胶原蛋白和MMP-8;在雄性sd大鼠中,伤口愈合”,国际期刊的炎症, 卷。2020年, 文章的ID3254017, 13 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/3254017
白蛋白输注对血清白蛋白水平的影响,促炎细胞因子(TNF -α、il - 1和il - 6)、c反应蛋白和MMP-8;组织表达EGRF ERK1、ERK2 TGF -β、胶原蛋白和MMP-8;在雄性sd大鼠中,伤口愈合
文摘
在这项研究中,我们试图确定角色的白蛋白在伤口愈合,注入前和术后的营养不良和低白蛋白血症患者。出于研究的目的,我们使用了25个男性的雄性sd大鼠中预定的体重和年龄,它最初被维护在一个标准的环境和7天前吃同样的食物被隔离到以下五组:a,控制,正常蛋白质饲料(20%酪蛋白);B,低白蛋白血症,鼠白蛋白输注手术前25%;C、低白蛋白血症、正常蛋白质饲料(20%酪蛋白);D,低白蛋白血症,手术后鼠白蛋白输注25%;和E,低白蛋白血症、低蛋白饲料(酪蛋白2%)。各五组动物受到四个切口在背肌深筋膜。天1、3、5、7手术后,ELISA用于确定血清TNF -α、il - 1、il - 6、CRP和MMP-8,而免疫组织化学是用于确定组织的表皮生长因子受体的表达,ERK1 ERK2 TGF -β、胶原蛋白和MMP-8。血清肿瘤坏死因子水平显著减少α、il - 1和CRP检测接收白蛋白输注组和high-casein饮食( )。白蛋白和high-casein饮食的政府也增加了组织的表皮生长因子受体的表达,ERK1 ERK2 TGF -β,胶原蛋白减少MMP-8相对于低白蛋白血症的控制( )。我们建议政府白蛋白提升NF -κ反过来,B信号诱导的转导和转录因子参与伤口愈合。白蛋白输注和膳食蛋白质加速伤口愈合过程中扮演重要的角色,因为他们可以有助于纠正hypoalbuminemic状态。这些发现提供的见解,将有助于我们对伤口愈合的理解,尤其是在营养不良的病人。
1。介绍
在总人口中,营养不良的患病率在30%至50%之间,与更高的患病率(85%)在长期的设施1]。营养不良患者蛋白质缺乏症的风险高感染,伤口愈合受损,长期住院治疗。此外,玉等人发现了一个低白蛋白血症与急性肾损伤的风险高和死亡率(2]。低白蛋白血症是缺一个条件与白蛋白减少蛋白质的摄入引起的,和它的患病率与患者年龄和性别,并存病,饮食摄入量。在巴西老年患者中,低白蛋白血症的患病率高达90%,和类似的百分比(89%)报告从医院在尼泊尔3,4]。在这方面,缺乏白蛋白是延长炎症阶段,减少成纤维细胞数量,阻碍蛋白多糖和胶原蛋白的生物合成,阻碍neoangiogenesis,不利影响伤口的形状(5]。
白蛋白是占主导地位的血浆蛋白(50% - -60%),扮演着一个重要的角色在维持渗透压所需的75% - -80%。白蛋白合成的数量可以根据临床不同条件(6]。hypoalbuminemic患者摄入足够的营养和最优肝功能,甲状腺激素和皮质醇释放促进白蛋白信使rna和蛋白质的合成,和白蛋白的生产是由反馈循环。白蛋白诱导表皮生长因子受体的表达通过激活ERK1/2和移植NF -κB (7,8),在老鼠,它已经表明,增加表皮生长因子受体水平与加速角膜上皮形成(9,10]。表皮生长因子受体发挥重要作用在伤口愈合过程中通过刺激酪氨酸激酶活性,激活基因转录,DNA合成和细胞增殖11]。这就是为什么激活表皮生长因子受体对ERK活性产生影响,这是很重要的在调节细胞生长,分化,那时,移民,和传播12]。表皮生长因子受体在调节TGF -也起着重要的作用β表达式,它扮演着一个重要的角色在伤口愈合:炎症,刺激血管生成,成纤维细胞增殖、胶原合成和沉积和改造的新细胞外基质通过SMAD通路(13]。另一个蛋白质,影响伤口愈合过程是MMP-8,超表达在慢性伤口愈合的伤口中起着不利的作用通过激活胶原酶1型活动(14]。hypoalbuminemic状态的特点是增加急性期蛋白CRP, TNF -α相关,il - 1和il - 6,增强发病率和死亡率(7,15- - - - - -17]。proinflamatory细胞因子数量的增加由于hypoalbuminemic国家可以上调什麽生产,导致纤维母细胞过早衰老,延缓皮肤上皮增生(18]。因此,一个重要的关系已经检测到术前白蛋白水平和术后伤口愈合的时间19- - - - - -21]。hypoalbuminemic状态也与长期的炎症有关,组织水肿,高浓度的活性氧,肌肉萎缩,和增加死亡率22]。
目前,有相对较少的信息关于之间的关系可用营养不良患者的血清白蛋白水平和伤口愈合。此外,白蛋白的转导基因的角色管理hypoalbuminemic患者伤口愈合尚不清楚。在这项研究中,我们试图建立白蛋白的作用在调节转导因子和蛋白质,可以在低白蛋白血症影响伤口愈合。为此,我们研究了白蛋白的角色在伤口愈合过程中,在确定表皮生长因子受体的表达,ERK1 / ERK2 TGF -β,MMP-8蛋白质和空腹血清蛋白水平。我们预计,这项研究的发现将做出有价值的贡献向开发适当的治疗方法为低白蛋白血症患者的口服或肠外治疗手术。
2。材料和方法
本研究的研究协议是经伦理委员会批准的兽医学院、意大利Airlangga,印度尼西亚泗水。这项研究是在2009年4月到10月之间进行生物化学公司,医学院,意大利Brawijaya,病理和解剖实验室,医学院,意大利Airlangga,印度尼西亚泗水。
本研究后续测试,控制只组设计、研究动物,我们使用岁健康男性的雄性sd大鼠中3个月,体重250 - 300克(供应商:细胞和分子生物学实验室,Gadjah马达思班大学)。使用费德勒的样本量计算公式,根据这老鼠的数量分配给每个治疗组应至少有三个。然而,保持一个适当的样本量在死亡的事件(≥20%),每组大鼠的数量增加到五个。老鼠被分配给以下五组:A,控制,正常蛋白质饲料(20%酪蛋白是93);B,低白蛋白血症,鼠白蛋白输注手术前25%;C、低白蛋白血症、正常蛋白质饲料(20%酪蛋白);D,低白蛋白血症,手术后鼠白蛋白输注25%;和E,低白蛋白血症、低蛋白饲料(酪蛋白2%)。
前7天的审判,所有动物都吃普通食物的同类5 g 100克−1·BW·d−1·老鼠−1每天和体重测量。老鼠成群B, C, D, E然后美联储低蛋白饮食(2%酪蛋白)14天诱导hypoalbuminemic状态特点是体重下降了20%。对于所有的动物,我们最初的血浆白蛋白水平,决定,CRP、il - 1、il - 6和TNF -α。B组,静脉注射大鼠25%白蛋白在1毫升100克−1·BW 2天直到正常白蛋白水平(> 2.7 g·dL−1)获得。C组大鼠喂养正常蛋白饮食(5 g 100 g−1·BW·d−1纠正低蛋白血症),7 - 14天。手术由四个2-cm-deep切口的背肌筋膜肌肉spinotrapezius和骶腹外斜肌(图1(一))。手术后三个小时,D组大鼠鼠血清白蛋白注射25%(1毫升100 g−1·BW·d−1)2天,而在E组大鼠保持hypoalbuminemic状态。伤口面积、血清白蛋白、CRP、il - 1、il - 6和TNF -α水平,和组织的表皮生长因子受体的表达,ERK1 / ERK2 TGF -β、MMP-8和胶原蛋白测定1天,手术后3、5和7。伤口面积(长度(毫米)×宽度(毫米))测定使用VISITRAK™(史密斯和侄子,伦敦,英国)(图1 (b))。ELISA (Quantikine ELISA试剂盒)是用来测量血清白蛋白的水平,CRP、il - 1、il - 6和TNF -α根据设备指令,而确认的表皮生长因子受体的表达,ERK1/2 TGF -β、MMP-8和胶原蛋白,Dako疣状包。免疫组织化学准备开始使用酒精脱水标本,用福尔马林固定前的10%制成石蜡块。一天后,石蜡被切断使用扶轮与4 - 6切片机μ米厚度。标本被清洗和孵化Dako免疫组织化学工具包(1:100)为60分钟。Mayer Hematoxilen用作对比染色剂。有完全5标本为每个组(控制和实验组)和90%的置信区间值的80%。蛋白表达是量化手动2蒙蔽病理学家,使用光学显微镜放大400倍,20个高通滤波器。
(一)
(b)
使用Kolmogorov-Smirnov样本分布和均匀性进行了测试Z正常测试和图基HSD同质性测试。显著差异对组间方差分析测定手段。显著差异和一个解释值小于0.05。
3所示。结果
3.1。研究对象的特点
图基HSD均匀性测试结果显示相似在最初的身体重量和白蛋白浓度在所有组大鼠( ; ),和Kolmogorov-SmirnovZ正常的测试表明,最初的身体重量和白蛋白浓度是正态分布( ; )。
3.2。那些将要动手术的影响低蛋白饮食
低蛋白饮食的影响,评估使用ELISA,显示有显著减少血清白蛋白低蛋白组与对照组相比 ;表1)。相比之下,在肿瘤坏死因子有显著增加α、il - 1和CRP低蛋白组相对于对照组( )。此外,低蛋白组的il - 6和MMP-8水平高于对照组,但差异不显著( )。
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用单向方差分析进行分析。 |
3.3。影响术前白蛋白输注低白蛋白血症组和正常蛋白饮食
霍特林的t(2]分析(表2)显示显著差异在那些将要动手术的白蛋白输注(B),那些将要动手术正常蛋白饮食(C),和低白蛋白血症(D和E)饮食组的血清白蛋白水平,TNF -α、il - 1、il - 6、CRP和MMP-8 ( )。有显著增加血浆白蛋白在B组(术前白蛋白输注)和C(正常蛋白饮食)相比,D和E组(低白蛋白血症)(方差分析; ),而血清TNF -α、il - 1 B和C组的CRP水平明显降低与一组D和E(方差分析; )。
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HT:霍特林的痕迹。 |
3.4。的影响和手术后的低白蛋白血症组白蛋白输注
表3表明,术前没有明显差异(B)和术后(D)白蛋白注入组的血清白蛋白水平,TNF -α、il - 1、il - 6、CRP和MMP-8。同样,没有明显差异的预处理和术后白蛋白输注组和正常蛋白质饮食组的血清TNF -α、il - 1、il - 6、MMP-8和CRP水平( )。表4表明血清il - 1水平显著增加低蛋白饮食组(E) ( )与那些在控制(A)相比,术前白蛋白输注(B),术后白蛋白输注(D),和正常蛋白饮食(C)组。此外,我们发现在低白蛋白血症血清CRP水平无显著差异,术前白蛋白输注(B),术后白蛋白输注(D),和正常蛋白饮食(C)组( )。
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用单向方差分析进行分析。 |
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HT:霍特林的痕迹。 |
3.5。免疫组织化学分析
中提供的数据表5表明术前白蛋白输注(B组),正常蛋白饮食(C组)和术后白蛋白输注(D组)所有提升EGFR的upregulation ERK1 ERK2 TGF -β,胶原蛋白表达相对于低白蛋白血症组(E组)。与E组大鼠相比,在B组表皮生长因子受体的表达,C和D大鼠有显著增加,术后第三天( ),而ERK1的表达、ERK2 TGF -β,胶原蛋白显著增加手术后第五天( )(数据2- - - - - -4)。此外,我们发现显著减少MMP-8在B组的表达,C和D大鼠与在E组大鼠相比,特别是在术后第五天,此后(图5)。
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HT:霍特林的痕迹。 |
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3.6。表皮生长因子受体的影响,il - 1、il - 6 TGF -β、胶原蛋白和MMP-8表情伤口面积在1天,手术后3、5和7
如图6(一),我们发现显著的表皮生长因子受体在组B, C和D从第三天(时间均 ),而相比之下,每天有显著减少表皮生长因子受体在E组( )。同样,如图6 (b),ERK1显著调节在B组术后第五天,C和D,而术后ERK1水平稳步下降从第五天开始(图2)。一致,我们观察到增加意味着ERK2表达组B, C和D从术后第五天,而对于E组,ERK2表达式显示在术后第三天开始持续减少,显著降低( )从术后第五天起(数字6 (c)和3)。图6 (c)也表明TGF -有显著增加β表达一组B, C, D在术后第三天,但显著( )每天在E组大鼠术后减少。同样,重要( )增加胶原蛋白表达检测组B, C, D,术后第五天,而胶原蛋白表达显示在E组手术后每天稳步下降(数字6 (d)和7)。上述趋势相比,我们注意到重要的( )减少MMP-8表达组B, C, D开始手术后5天,连续而有显著增加MMP-8表达式( )在E组操作(图5)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
VISITRAK™测量显示,手术后第三天,伤口面积术前白蛋白输注组(B)相媲美,在对照组A加速伤口愈合也检测到正常蛋白饮食组(C)手术后第五天,第七天,伤口面积这组老鼠等于在A和B组大鼠。同样,白天7参与,伤口面积术后白蛋白输注组(D)是类似于控制和术前白蛋白输注组。相对,我们发现伤口愈合组中接收正常蛋白饮食(C)是高于B组,D和a .相比之下,低白蛋白血症组(E)的伤口区域宽,直到手术后第七天,在这些老鼠和伤口闭合率低于在D组的老鼠。
4所示。讨论
它曾被证明白蛋白输注低白蛋白血症患者可能会加速伤口愈合的调制转导因子和蛋白的表达(19- - - - - -21]。hypoalbuminemic状态是影响TNF -等急性期蛋白的表达α、il - 1、il - 6、CRP,所有这些都扮演了一个重要的角色在组织损伤16,17]。此外,白蛋白与各种组织形成蛋白质的转录控制的表皮生长因子受体,ERK1, ERK2表达式,upregulation激活NF -κB通路,从而加速伤口愈合。
在目前的研究中,我们观察到的动物之间有显著差异接收正常蛋白饮食(20%酪蛋白)和那些被美联储低蛋白饮食(2%酪蛋白),低白蛋白血症是后者(表中观察到1)。预处理和术后白蛋白输注和正常蛋白营养管理在试图纠正低蛋白血症时,我们发现这些疗法显著提高血清白蛋白水平(表3)。此外,我们发现,血清白蛋白水平的增加和白蛋白输注组时间均明显大于正常蛋白饮食组(表5)。这些发现与之前报道的一致,23)表明,老鼠在低蛋白饮食的差别显示对这些蛋白mRNA表达和减少白蛋白基因转录。同样,貂等人发现白蛋白基因转录是减少大鼠的肝细胞肝癌,氨基酸的摄取和吸收受到限制(17,24]。
的低白蛋白血症2%酪蛋白饮食组可以归因于在急性期蛋白的水平显著增加TNF -α、il - 1、il - 6、CRP与控制(表1)。然而,在预处理和手术后的白蛋白输注或管理的正常蛋白饮食,TNF -的水平α、il - 1、il - 6、CRP和MMP-8显著降低相对于低白蛋白血症组(表3)。这些发现证实了与早先的研究报告,营养不良会导致增加促炎细胞因子(25]。巴克等人透露,调节TNF的表达α和il - 1可能发生在应对厌食症和肌肉和脂肪分解代谢(26],Crevel等人指出,增加肿瘤坏死因子的水平α和其他促炎细胞因子抑制蛋白生物合成在恶病质(27]。因此,营养不良可以增强炎症反应,加剧低白蛋白血症,增加病人的发病率和死亡率。
表皮生长因子受体的免疫组织化学分析显示低蛋白饮食之间没有显著差异(2%酪蛋白)和控制(20%酪蛋白)组手术后第一天。图中所示的图6(一)表明,表皮生长因子受体表达在低蛋白饮食组低于对照组。Repertinger等人报道,同样没有显著差异EGFR表达之间的零和野生型群体他们研究[28]。鉴于以往的研究结果,我们认为,在正常情况下,细胞增殖在手术后第一天开始,这是符合伤口愈合的初始阶段29日- - - - - -31日]。甚至蛋白质缺乏的情况下,细胞增殖可能仍然开始立即应对创伤和自然下降。
观察到表皮生长因子受体表达减少在低蛋白饮食组显著减少ERK1 / ERK2表达相对于控制(表5;图6)。针对差别EGFR对这些膳食蛋白质不足和低白蛋白血症是已知的抑制增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK),负责监管ERK1和ERK2表达式。后两个蛋白质扮演了一个重要的角色在细胞分裂和信号的控制流程和底物磷酸化细胞溶质和细胞核。扰动减少NF - ERK1 / ERK2的表达式κB途径激活,反过来,扰乱了TGF -βcollagen-secreting成纤维细胞的表达和刺激。在目前的研究中,低白蛋白血症组的特点是大大减少TGF -β比对照组(表和胶原蛋白5;图6)。我们还发现调节表达MMP-8和延迟伤口修复低白蛋白血症组(表5;图6)。在这方面,Nwoweh等人表示,作为MMP-8是一种蛋白水解酶,降解胶原蛋白和其他细胞矩阵,其upregulation可能阻碍伤口愈合(32]。
在目前的研究中,老鼠接受白蛋白输注和正常蛋白饮食显示显著海拔EGFR的表达,ERK1 ERK2 TGF -β和胶原蛋白。此外,这些治疗方法也抑制组织MMP-8表达式(图6)。以前,它已经表明,白蛋白诱导223基因与表皮生长因子受体的规定,(8)增加表达的上调ERK1 ERK2和随后激活NF-kB通路,进而增加TGF -的表达β和胶原蛋白。减少MMP-8我们观察到组织的表达可以归结减少炎症和增加胶原蛋白生产针对血清白蛋白水平升高(25]。
我们观察到在目前的研究中表皮生长因子受体的水平,ERK1 ERK2 TGF -β、胶原蛋白和MMP-8受伤伤口面积改变,组织1天,手术后3、5和7。表皮生长因子受体的表达有显著增加3天,其次是增加ERK1 ERK2 TGF -β手术后5天,胶原蛋白(表5;数据6(一)- - - - - -6 (e);数据2- - - - - -4,8)。相比之下,MMP-8表达显著降低了术后第五天相比,低白蛋白血症组(表5;数据6 (f)和5)。这些发现符合这些报道Repertinger et al .,观察到表皮生长因子受体水平大幅增加了野生型老鼠在手术后第五天,手术后第三天,表皮生长因子受体的血管生成活性明显高于野生型老鼠比零大鼠(28]。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
我们测量伤口区域使用VISITRAK™(图9)透露,通过手术后第三天,伤口面积术前白蛋白输注组相似,记录在控制老鼠也通过术后第五天,伤口面积正常蛋白饮食组相媲美,在术前白蛋白输注和对照组。此外,手术后第七天,伤口面积最小的正常蛋白饮食集团,而预处理和术后白蛋白输注组和对照组没有明显的区别于对方的伤口。伤口愈合率增加与表皮生长因子受体的表达水平增加,ERK1 ERK2 TGF -β和胶原蛋白,所有这些显著增加,术后天3和5所示。这些观察是一致的与那些报道Repertinger et al .,他发现愈合的手术后第3天开始和完成术后第五天(28]。
白蛋白输注和正常蛋白饮食管理hypoalbuminemic老鼠受伤可能会增加表皮生长因子受体的活动,之前或之后,反过来,诱发ERK1 / ERK2信号,激活了NF -κB通路,随后上调蛋白的表达,TGF -β、MMP-8和胶原蛋白。此外,白蛋白的政府可能下调表达促炎细胞因子TNF -α、il - 1、il - 6、CRP和MMP-8。这些模式的行动解释观察到的加速伤口愈合的第三天,第五天手术后伤口愈合率峰值白蛋白输注和正常蛋白饮食组相对于低白蛋白血症组。
我们相信,这项研究的结果可能会提供新的见解,将推进我们对白蛋白的作用的理解政府在伤口愈合过程中,以及提供科学依据的发展补充白蛋白治疗presurgery低白蛋白血症患者在日常实践。
5。结论
白蛋白输注的管理和正常蛋白质饮食hypoalbuminemic老鼠手术之前或之后插入了表皮生长因子受体的活性,增加,反过来,诱发ERK1 / ERK2信号,随后激活NF -κB通路相关蛋白的表达如白蛋白、TGF -β、MMP-8和胶原蛋白。此外,白蛋白管理也可以减少促炎细胞因子(TNF的表达α摘要意思,il - 6)、c反应蛋白和MMP-8。与组大鼠相比,仍然在受伤后hypoalbuminemic状态,这两种反应的老鼠接受白蛋白输注和饮食正常蛋白被发现有助于伤口愈合过程中观察到的加速度3理查德·道金斯手术后一天,在达到顶峰th的一天。
缩写
方差分析: | 方差分析 |
c反应蛋白: | c反应蛋白 |
表皮生长因子受体: | 表皮生长因子受体 |
ELISA: | 酶联免疫吸附试验 |
ERK1: | 细胞外signal-related激酶1 |
ERK2: | 细胞外signal-related激酶2 |
HSD: | 诚实的显著差异 |
il - 1、il - 6: | Interleukin-1,白细胞介素- 6 |
MANOVA: | 多元方差分析 |
MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
MMP-8: | 矩阵metalloproteinase-8 |
NF -κB: | 核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞 |
TGF -β: | 转化生长因子β |
肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α。 |
数据可用性
统计分析的数据,用于支持本研究的结果中包括文件的补充信息。
附加分
本研究有一定的局限性,其中最突出的是,我们还没有确定一个特定的蛋白受体或其在伤口愈合过程中的作用,因此,在这方面进一步的研究是必要的。此外,切口的宽度和深度创伤检查在本研究范围有限,因此,进一步的研究检查切口更广泛和深入的伤口会成为比较理想的目的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
阿里Utariani扮演了领导角色进行研究和写作手稿。她研究构思,发展理论,进行了计算。艾迪Rahardjo监管研究,大卫Perdanakusuma关于分析方法提供指导。
确认
作者要感谢Editage (http://www.editage.com)英语编辑。本研究由总局支持高等教育的研究,技术,和高等教育、印度尼西亚。
补充材料
1。分析术前白蛋白水平和体重:描述前的体重数据频率在每组手术;描述数据频率在每组白蛋白水平在手术之前。2。等离子体测量结果。3所示。免疫组织化学检测结果。(补充材料)
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