) for CRP/Alb that interacts with OS and grouped the patients into two: CRP/Alb <0.75 (n = 61) and ≥0.75 (n = 92), respectively. Survival comparisons revealed that the CRP/Alb <0.75 was associated with a significantly superior median (22.5 versus 15.7 months; ) and 5-year (20% versus 0%) rates than the CRP/Alb ≥0.75, which retained its independent significance in multivariate analysis (). Conclusion. Present results suggested the pretreatment CRP/Alb as a significant and independent inflammation-based index which can be utilized for further prognostic lamination of GBM patients."> c反应蛋白与白蛋白比值对多形性胶质母细胞瘤并发放疗和替莫唑胺治疗的预后价值 - betway赞助

国际炎症杂志

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国际炎症杂志/2020/文章

研究文章|开放获取

体积 2020 |文章的ID 6947382 | https://doi.org/10.1155/2020/6947382

Erkan Topkan, Ali A. Besen, Huseyin Mertsoylu, Ahmet Kucuk, Berrin Pehlivan, Ugur Selek c反应蛋白与白蛋白比值对多形性胶质母细胞瘤并发放疗和替莫唑胺治疗的预后价值”,国际炎症杂志 卷。2020 文章的ID6947382 8 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/6947382

c反应蛋白与白蛋白比值对多形性胶质母细胞瘤并发放疗和替莫唑胺治疗的预后价值

学术编辑器:Jian-Dong李
收到了 2020年1月11日
接受 5月25日
发表 2020年6月8日

摘要

客观的.我们研究了c反应蛋白与白蛋白比值(CRP/Alb)对新诊断的多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者接受放疗(RT)和同时加辅助替莫唑胺(TMZ)治疗的生存结局的预后影响。方法.回顾性分析GBM患者行RT及同时加辅助TMZ的前处理CRP和Alb记录。CRP/Alb通过rt前血清CRP水平除以血清Alb水平计算。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析CRP/Alb与生存相互作用的显著临界值的可用性。主要终点是CRP/Alb与总生存期(OS)之间的关系。结果.共有153例患者被分析。在中位随访14.7个月时,整个队列的中位OS率和5年OS率分别为16.2个月(95% CI: 12.5-19.7)和9.5%。ROC曲线分析在0.75点处确定了一个显著的临界值(曲线下面积:74.9%;灵敏度:70.9%;特异性:67.7%; CRP/Alb与OS相互作用,并将患者分为两组:CRP/Alb <0.75 (n= 61)和≥0.75 (n= 92)。生存期比较显示CRP/Alb <0.75与中位数显著优越相关(22.5个月对15.7个月; 和5年(20% vs 0%)的CRP/Alb≥0.75,在多变量分析中保持其独立意义( ).结论.目前的结果表明,预处理CRP/Alb是一个重要的、独立的炎症基础指标,可用于进一步预测GBM患者的预后。

1.背景

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和加拿大国家癌症研究所(NCIC)的合作随机三期试验的良好结果确定了术后替莫唑胺(TMZ)同时和辅助部分脑放疗(RT)所寻求的最大安全切除是医学健康的GBM患者的最高质量治疗水平[1].然而,GBM的预后仍然严峻,在诊断2年后只有27.2%的幸存者,这与分子病理学、神经影像学、神经外科切除术和TMZ加放疗的明显进步形成鲜明对比[2].

公认的GBM患者预后因素包括年龄、Karnofsky表现状态(KPS)、神经功能状态、手术程度、o6 -甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)、异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH-1)和IDH-2甲基化状态以及EORTC-NCIC方案的应用[23.].历史上,这些关键因素的各种可能组合被用来准确区分结果明显不同的群体[3.- - - - - -7].尽管所有这些都成功地对GBM患者进行了预后分层,但每一个都无一例外地纳入了临床变量,其中一些变量可能是主观调查的,如性格变化和工作能力的指标。研究人员还研究了GBM的分子特征,并在患者预后分层方面取得了一些显著的成功[8- - - - - -13],而更容易获得和更便宜的基于血清的生物标志物在相同患者人群中的预后价值已被有限地研究。

长期以来,人们都知道全身炎症在癌症发生的起始、进展和扩散步骤中起着关键作用,有可靠的证据表明,在相同的治疗方案下,全身炎症是隐藏在不同患者预后中的一个基本因素[1415].在这方面,c反应蛋白(CRP)和白蛋白(Alb)是两种敏感的全身炎症标志物,在常规生物化学检查中很容易获得,不需要额外的费用。CRP与白蛋白比值(CRP/Alb)作为一种新的基于炎症的预后指标,已被证明在各种肿瘤目的地中具有良好的预后激励作用[16- - - - - -23].尽管在之前的研究中,CRP和Alb对GBM患者的预后质量分别进行了研究[24- - - - - -29],但有趣的是,CRP/Alb的预后价值从未在相同的患者组中进行过研究。因此,在这项回顾性队列分析中,我们旨在探讨CRP/Alb在接受标准EORTC-NCIC方案的新诊断GBM患者中的预后价值。

2.患者与方法

2.1.合格标准

回顾性检索了我科维护的数据库,以确定2007年2月至2016年12月期间接受神经手术后部分脑RT +并发和辅助TMZ的所有GBM患者。为了符合条件,患者必须满足以下所有标准:组织学证实的GBM,年龄18至80岁,KPS≥70,既往无颅骨RT和/或化疗,可用对比增强的术前和术后磁共振成像(MRI)扫描,以及预处理全血计数和血液化学检测。在收集任何患者数据之前,研究设计由巴斯肯大学的机构审查委员会批准。根据我们的机构标准,所有患者在开始治疗前都提供了书面的知情同意,无论是他们自己还是合法允许的代表,都可以收集和分析血液样本、病理标本,并发表他们的结果。

2.2.治疗

所有符合条件的患者最初都接受了神经外科肿瘤切除术,如果判断合适,最终目标是最大限度地安全切除。在神经外科干预后,使用线性加速器在6周内给予三维保形RT或同时综合增强强度调节RT,总剂量为60或70 Gy(2.0或2.33 Gy/fx,每周5天)。并发TMZ (75 mg/m2每周7天),从rt标准的第一天到最后一天服用卡式肺所有患者在同期放化疗期间均接受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防治疗[29].在辅助期,患者接受长达12个周期的TMZ维持(150或200 mg/m2/d)每28天5天。

2.3.c反应蛋白与白蛋白比值的评估

在Fairclough等人的研究基础上,采用同期RT和TMZ第一天常规生化检测结果得出的血清CRP水平除以血清Alb水平计算CRP/Alb [30.].

2.4.反应评估

鉴于我们对GBM患者的机构标准随访惯例,在同时RT和TMZ完成后的第一年,每2个月进行一次钆增强脑MRI检查,并在2 - 3年内每3个月进行一次。在第三个随访年开始时,在接下来的时间里,每6个月评估一次MRI检查,如有必要,可以更频繁地进行检查。

2.5.统计分析

这项回顾性分析的主要终点是评估CRP/Alb与总生存期(OS)结果之间的关系,无进展生存期(PFS)是次要终点。OS和PFS持续时间分别计算为开始RT +并发TMZ与死亡/最后一次就诊日期之间的间隔,以及首次观察疾病进展或死亡/最后一次就诊之间的间隔。使用皮尔森量表比较各组之间的人口统计学特征χ2测试。使用Kaplan-Meier生存曲线和双侧logrank检验分析进行组间比较 被认为具有统计学意义。凡有必要,邦费罗尼的修正和结果 数值用于三个或更多组之间的组间比较。采用Cox比例风险模型进行多变量分析,仅包括单变量分析中显示显著性的因素,以评估不同变量与生存结果之间的关系。用Spearman相关分析评估协变量间的相关性。

3.结果

3.1.病人的特点

我们分析了153例新诊断的GBM患者,他们均有预处理CRP和Alb记录,并接受了EORTC-NCIC方案。整个调查共犯的基线人口统计数据如表所示1.中位年龄为59岁(24-80岁),男性(65.4%),KPS 90-100(60.8%)为主。中位症状持续时间为1.9个月(范围:0.3-5.9),73.9%的患者症状持续时间<3个月。最常见的神经外科干预是次全切除(48.4%),其次是总切除(35.3%)和活检(16.3%)。皮质类固醇的使用似乎是普遍的,使用率为68%。


特征 整个队列(n= 153) CRP/Alb <0.75 (n= 92) CRP/Alb≥0.75 (n= 61) 价值

年龄中位数,y(范围) 59 (24 - 80) 60 (34 - 80) 57 (24 - 79) 0.73
年龄段,n(%)
< 50年 47 (30.7) 30 (32.6) 17 (27.9) 0.24
≥50年 106 (69.3) 62 (67.4) 44 (72.1)
性别、n(%)
53 (34.6) 32 (34.8) 21日(34.4) 0.83
男性 100 (65.4) 60 (65.2) 40 (65.6)
KPS,n(%)
90 - 100 93 (60.8) 56 (60.9) 37 (60.6) 0.92
70 - 80 60 (39.2) 36 (39.1) 24 (39.4)
RTOG RPA类,n(%)
3 60 (39.2) 41 (44.6) 19日(31.1) 0.19
4 63 (41.2) 39 (41.3) 24 (39.3)
V 30 (19.6) 12 (18.5) 18 (29.6)
症状持续时间
中位数,mo(范围) 1.9 (0.3 - -5.9 2.0 (0.3 - -5.9) 1.7 (0.3 - -4.4) 0.62
< 3个月,n(%) 113 (73.9) 69 (75.0) 44 (72.1)
≥3个月,n(%) 40 (26.1) 23日(25.0) 17 (27.9)
肿瘤的位置,n(%)
37 (24.2) 22日(23.9) 15 (24.6) 0.71
29 (19.0) 18 (19.6) 11 (18.0)
时间 34 (22.2) 20 (21.7) 14 (23.0)
15 (9.8) 9 (9.8) 6 (9.8)
中线 16 (10.5) 10 (10.9) 6 (9.8)
Multilobar 22日(14.3) 13 (14.1) 9 (14.8)
手术范围,n(%)
总计 54 (35.3) 32 (34.8) 22日(36.1) 0.56
小计 74 (48.4) 44 (47.8) 30 (49.2)
活组织检查 25 (16.3) 16 (17.4) 9 (14.7)
皮质类固醇的使用,n(%)
是的 104 (68.0) 62 (68.8) 42 (67.4) 0.80
没有 49 (32.0) 30 (31.2) 19日(32.6)
抗惊厥的使用,n(%)
是的 50 (32.7) 29 (31.5) 21日(34.4) 0.48
没有 103 (67.3) 63 (68.5) 40 (65.6)
共病情况,n(%)
DM 10 (6.5) 6 (6.5) 4 (6.6) 0.91
HT 7 (4.6) 4 (4.3) 3 (4.9) 0.42
CAHD 5 (3.3) 3 (3.3) 2 (3.3) 0.98
慢性阻塞性肺病 4 (2.6) 2 (2.2) 2 (3.3) 0.39
CLD 2 (1.3) 1 (1.1) 1 (1.7) 0.48

CRP/Alb, CRP与白蛋白比值;KPS, Karnofsky绩效评分;RTOG、RPA、放射治疗肿瘤组递归分区分析;DM,糖尿病;HT、高血压;CAHD,冠状动脉心脏病;慢性阻塞性肺病;慢性肝病
3.2.c反应蛋白与白蛋白比值的评估

在ROC曲线分析中,寻找CRP/Alb与OS之间可能相互作用的相关临界值,在0.75处显示出显著性(曲线下面积(AUC): 74.9%;灵敏度:70.9%;特异性:67.7%1).因此,整个患者队列被分为两组进行进一步分析:CRP/Alb <0.75 (nCRP/Alb≥0.75 (n= 92)。有趣的是,在额外的ROC曲线分析中,我们无法区分预处理CRP或白蛋白水平在统计学上有意义的实体截断值,这可能证明与OS结果存在显著的互反关系。

3.3.复发模式和生存结果

基线和挽救性治疗特征和总体临床结果如表所示1而且2,两组CRP/Alb在基线人口统计学、RT细节、辅助TMZ疗程和抢救操作方面无显著差异( 为每个)。在没有任何颅外转移的情况下,134例(94.3%)患者颅内复发2).内野(n= 120;78.8%)及边际(n= 14;疾病进展是最常见的复发类型,占144例复发的93.1%。


特征 整个队列(n= 153) CRP/Alb <0.75 (n= 92) CRP/Alb≥0.75 (n= 61) 价值

放射治疗技术,n(%)
3D-CRT(60戈瑞) 106 (69.3) 63 (68.5) 43 (70.5) 0.81
sibi - imrt (70 Gy) 47 (30.7) 29 (31.5) 18 (29.5)
辅助TMZ周期,n(%)
1 - 5 48 (31.4) 31 (33.7) 17 (27.9) 0.63
6 - 12 105 (68.6) 61 (66.3) 44 (72.1)
大脑失败,n(%)
没有一个 9 (5.7) 7 (7.6) 2 (3.3) 0.42
内野 120 (78.8) 75 (81.5) 45 (73.7)
边际 14 (9.9) 6 (6.5) 8 (13.1)
遥远的 4 (2.8) 2 (2.2) 2 (3.3)
内场和远场 4 (1.4) 2 (2.2) 2 (3.3)
边缘和遥远 2 (1.4) 0 (0) 2 (3.3)
抢救治疗,n(%)
没有一个 58 (38.0) 37 (40.2) 21日(34.4) 0.50
Ctx 23日(15.0) 14 (15.3) 9 (14.8)
罗依 12 (7.8) 6 - 6.5) 6 (9.8)
SRS / SRT 13 (8.6) 6 (6.5) 7 (11.5)
ro + srs / srt 12 (7.8) 7 (7.6) 5 (8.2)
RO + Ctx 15 (9.8) 10 (10.9) 5 (8.2)
RO + SRS + Ctx 12 (7.8) 7 (7.6) 5 (82)
未知的 8 (5.2) 5 (5.4) 3 (4.9)
操作系统
中位数,mo (95% CI) 16.2 (12.7 - -19.7) 22.5 (20.1 - -24.9) 15.7 (13.5 - -17.9) < 0.001
2年,% 25.4 41.7 16.2
5年,% 9.5 20.0 0

CRP/Alb, CRP与白蛋白比值;3D-CRT,三维适形放疗;sibi - imrt,同步综合增强调强放疗;TMZ temozolomide;罗依,再次手术;SRS/SRT,立体定向放射手术/立体定向放射治疗;Ctx化疗;OS,总生存率;CI,置信区间。

在中位随访14.7个月(范围:0.8-92.5.7),36例(23.5%)患者仍然存活,其中9例(5.7%)患者没有疾病进展。对于整个队列,中位OS率和5年OS率分别为16.2个月(95% CI: 12.7-19.7)和9.5%2).基于本研究的主要终点,我们还比较了CRP/Alb <0.75和CRP/Alb≥0.75患者的预后。在Spearman相关分析中,我们发现OS状态与CRP/Alb组之间存在显著相关性,有利于CRP/Alb <0.75的患者(r:−0.767; ).在进一步的比较生存分析中,CRP/Alb <0.75的患者表现出显著的中位数(22.5个月对15.7个月; 和5年OS (20.0% vs 0%)均高于CRP/Alb≥0.75的患者2).

3.4.单因素和多因素分析的结果

单变量分析,协变量见表1而且2确定KPS 90-100 vs 70-80 (20.7 vs 11.4个月; ),RTOG RPA III vs IV vs V (22.8 vs 16.6 vs 8.3个月; ),大体全切除vs次全切除/活检(19.5个月vs 12.4个月; ),CRP/Alb <0.75 vs≥0.75 (22.5 vs 15.7个月; 作为协变量,以证明与OS结果显著相关。在多因素分析中,所有因素均与OS结局独立相关:KPS(危险比(HR): 1.83; ),RTOG RPA类(HR: 2.24; ),神经外科干预程度(HR: 1.49; ),CRP/Alb组(HR: 2.41; ),分别(表3.).


特征 病人N(%) OS中位数(月) Hr (95% ci) 价值

KPS
90 - 100 93 (60.8) 20.7 1.83 (1.69 - -1.97) 0.008
70 - 80 60 (39.2) 11.4
RTOG RPA类
iii iv 123 (80.4) 19.9 2.24 (2.06 - -2.42) < 0.001
V 30 (19.6) 8.3
手术范围
总计 54 (35.3) 19.5 1.49 (1.38 - -1.60) 0.037
小计/活组织检查 99 (64.7) 12.4
c反应蛋白/铝青铜比
< 0.75 104 (68.0) 22.5 2.41 (2.23 - -2.59) < 0.001
≥0.75 49 (32.0) 15.7

HR,危害比;CI,置信区间;KPS, Karnofsky绩效评分;RTOG、RPA、放射治疗肿瘤组递归分区分析;CRP/白蛋白,CRP与白蛋白的比值。

4.讨论

目前对153例随后治疗的GBM患者的回顾性调查结果显示,预处理CRP/Alb <0.75与显著较高的OS相关( 结果高于CRP/Alb≥0.75,因此,在进一步将这些患者分为两个不同的生存组时,这一基于炎症的参数提供了一个有吸引力的预后激励。

有价值的同时和辅助TMZ添加到部分大脑RT显著提高了GBM患者的生存,他们足够适合接受这种积极的治疗方案。无论如何,由于疾病不可避免的局部和/或边际进展,这类患者的总体预后仍然令人难以接受,在最好的情况下,5年OS率仅为9.8% [12].在最近的nomogram预后模型和过去的预后模型中,研究人员主要收集了公认的临床因素,并在较小程度上收集了GBM患者预后分层的各种混合中相对新颖的遗传标记[3.- - - - - -7].然而,由于预后因素被描述为“一种客观可测量的生物学或临床特征,可为未经治疗的个体提供癌症可能结果的信息”,由于其高昂的成本,遗传标记的可获得性困难使得它们难以应用于低收入国家的患者。此外,大多数预后模型对临床变量的明显依赖表明,由于这些变量评分的主观性,结果偏倚的危险非常大。例如,不同的临床医生对神经功能状态的评分可能不同。此外,正如Chaichana等人所证明的那样。31和Oszvald等人。[32],年龄的重要性可能不在RTOG RPA所建议的顺序中。在这方面,如本文和其他地方所述[24- - - - - -29],可客观量化的血清标志物CRP和Alb可能具有重要的临床推动作用,因为它们易于获得且无需额外成本。

本研究的主要发现是,除确定的KPS、RTOG、RPA分级和神经外科干预程度外,GBM患者照射前CRP/Alb显示出独立的预后重要性。与<0.75的比值相比,CRP/Alb≥0.75与中位OS降低率密切相关(15.7 vs 22.5个月; 5年OS (0% vs 20%)。尽管先前的研究证实了CRP升高和Alb水平降低对个体预后的不良价值[24- - - - - -29],根据我们最好的信息,本研究首次尝试评估CRP/Alb在打算接受RT和TMZ的新诊断GBM患者中的预后价值。直到最近,Xu等人。33和Topkan等人。[34]研究了Alb作为预后指标组成部分的预后重要性。在Xu的研究中,研究了两个联合预后指标,即白蛋白-球蛋白比率(AGR)和小野dera的预后营养指数(PNI),据报道,低AGR(<0.75)和PNI(<48)与GBM患者较短的OS持续时间有关[33].在最近的研究中,Topkan等人。[34]测试了格拉斯哥预后评分(GPS)的预后价值,CRP和Alb的组合,142例新诊断的GBM患者接受RT和同时加辅助TMZ治疗。在这项研究中,GPS被发现在GBM患者的预后分层中有用,分为三个不同的生存组( ),类似于RTOG RPA分类。在这方面,我们目前的研究结果不仅支持了之前在GBM患者中进行的CRP和Alb混合研究,而且还提出了新的基于血清的全身炎症标志物CRP/Alb在接受标准RT + TMZ联合治疗的新诊断GBM患者的预后分层中具有可靠和独立的作用。

CRP/Alb如何影响GBM患者临床结局的确切机制尚未得到解释。局部和全身慢性炎症确实在胶质瘤发生及其恶性进展中起着关键作用[35- - - - - -39].在这种特定的情况下,CRP水平升高和Alb水平降低在任何类型的癌症中都很常见,包括GBM,主要是通过缺氧和坏死肿瘤细胞诱导的全身炎症介质引起的[40- - - - - -42].由于CRP的合成代谢在任何特定的炎症情况下都会增加,而Alb的分解代谢则相反,因此CRP和Alb水平毫无疑问被认为是强而负相关的。事实上,虽然单一的炎症刺激足以在肝脏中引发突然而活跃的CRP合成,并导致其水平迅速增加[43],肿瘤坏死因子α (TNF-)的反动分泌α)和白介素-6 (IL-6)会导致血清白白蛋白水平下降,因为在类似的条件下,白白蛋白的分解代谢上调,肝脏合成下调[44].范登贝尔德等人。[45]报道了低血清Alb水平与高水平的胰岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP-2)和IL-6密切相关:另外两个独立的GBM不良预后因子[4647].因此,尽管它可能无法揭示血清CRP、Alb、IL-6和IGFBP-2水平之间复杂相互作用的确切机制,但这些结果推断,gbm引起的局部和全身炎症在治疗应答的信心中起着重要作用。因此,尽管还需要进一步的研究,但正如我们目前的研究所见证的,高水平的CRP/Alb可能反映了炎症的严重程度,因此,这类患者的预后是无望的。

我们的研究有一些缺陷。首先,目前的发现应该在更大的前瞻性研究中得到证实,因为它们代表了单一机构回顾性队列分析的结果。其次,这些结果应谨慎解释,因为抢救操作之间的差异,尽管统计上不显著,这可能会不可预测地改变结果。第三,CRP/Alb组与MGMT甲基化、异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)和IDH2突变状态等基因组标志物之间缺乏相关分析,限制了我们进一步对患者进行分层,并根据这些预后因素的各种可能组合进行组间比较的能力。幸运的是,Han等人在最近的一项研究中至少间接地调查了这个关键问题。29],作者无法证明血清Alb水平与MGMT启动子甲基化发生率和IDH1-R132H突变状态之间的任何关系,而IDH1-R132H突变状态占GBM中所有IDH突变的近90%。Nijaguna等人以类似的方式证明血清CRP水平对GBM患者生存的影响与MGMT启动子甲基化和IDH1突变状态无关[26].因此,结合这两项特殊的研究,我们有理由推测CRP/Alb的预后价值与这两种标志物的状态无关,这两种标志物在预后方面具有深远的重要性。

5.结论

这项首次尝试研究CRP/Alb在新诊断的GBM患者中预后效用,采用RT +同时和辅助TMZ治疗,结果显示预处理CRP/Alb≥0.75与较差的生存结局密切相关。因此,如果未来的研究得到证实,CRP/Alb可能在GBM的常规临床实践中被用作一种新的客观预后分层工具。

数据可用性

在当前研究中使用和/或分析的数据集可从Baskent大学放射肿瘤系机构数据访问提供,供符合机密数据访问标准的研究人员使用(adanabaskent@baskent.edu.tr).

伦理批准

在收集任何患者数据之前,研究设计由巴斯肯大学的机构审查委员会批准。根据我们的机构标准,所有患者在开始治疗前都提供了书面的知情同意,无论是他们自己还是合法允许的代表,都可以收集和分析血液样本、病理标本,并发表他们的结果。

每位参与者自己或合法授权的代表提供书面知情同意,以公布他们的结果。

利益冲突

所有作者都没有任何利益冲突需要声明。

作者的贡献

所有作者的贡献相同。

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