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Janisleya Silva Ferreira Neves, Jeane Eliete Laguila Visentainer, Denise Manjurma da Silva Reis, Marco Antonio Rocha Loures, Hugo Vicentin Alves, Fernanda Formaggi Lara-Armi, Josiane Bazzo de Alencar, Joana Maira Valentin Zacarias, Ana Maria Sell, "维生素D受体基因多态性在脊椎关节炎中的影响”,国际炎症杂志, 卷。2020, 文章的ID8880879, 9 页面, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/8880879
维生素D受体基因多态性在脊椎关节炎中的影响
摘要
脊椎关节炎(SpA)是一种与低骨密度相关的风湿性炎症疾病。由于维生素D在骨代谢和免疫系统调节中起着重要作用,本研究的目的是评估维生素D受体基因多态性的影响(论述)。在本病例对照研究中,共纳入244例SpA患者和197例无SpA患者。在这些患者中,174人患有强直性脊柱炎(AS), 66人患有银屑病关节炎(PsA)。基因分型的霍英东I (rs2228570 C > T),BsmI (rs1544410 C > T),美国心理学协会I (rs7975232 A > C),和TaqI (rs731236 T > C)采用PCR-RFLP进行基因分型HLA-B 27采用PCR-SSP方法。同时对血清中羟基(OH)维生素D水平和疾病的临床活动指数(BASDAI)进行了评估。采用SNPStats和OpenEpi软件进行统计分析。的美国心理学协会我一个等位基因和美国心理学协会我/一个与对照组相比,基因型在PsA中的发生率较低。的美国心理学协会我/一个基因型与女性PsA的保护因子相关美国心理学协会我/一个与疾病的保护因素有关HLA-B 27积极的病人。尽管,美国心理学协会我/一个基因型是男性SpA和AS的危险因素。的霍英东我/ f基因型与PsA较好的临床活性相关。当考虑到协变量,维生素D充足性和性别时霍英东我/ F与具有相同基因型的女性相比,男性SpA和AS患者的基因型与一个危险因素相关。总之,美国心理学协会I rs7975232多态性与PsA相关霍英东I rs2228570多态性与较好的临床PsA活性相关。美国心理学协会我和霍英东在考虑性别和维生素D充足性时,我与SpA和AS相关。
1.简介
脊椎关节炎(SpA)是一个术语,用于临床,流行病学和遗传相关的炎症疾病。它们包括一组慢性风湿病,分类为强直性脊柱炎(as)、银屑病关节炎(PsA)、反应性关节炎(ReA)和与炎症性肠病(IBD-SpA)和未分化性SpA (uSpA)有关的SpA [1,2].世界范围内SpA的患病率为0.20 - 1.61% [1].该病最明显的形式是AS,其特征是炎症,随后发生进行性骶髂关节和脊柱强直,伴周围性关节炎和关节病。PsA是一种与牛皮癣相关的炎症性关节炎,表现为周围性关节炎、指炎、淋巴结炎和脊柱炎[3.- - - - - -6].
SpA的重要遗传性来自于主要组织相容性复合体(MHC)中编码的HLA-B27,并于1973年定义[7].这种联系解释了20%归因于疾病的遗传[2].然而,当我们考虑到MHC之外的其他易感性遗传因素已经被发现时,它并不能完全解释疾病的发病机制。其中大多数是通过全基因组关联研究(GWAS)来定义的[8- - - - - -11],主要包括ERAP1, IL23R,RUNX3[11].
SpA临床表现的逐渐恶化与炎症和关节骨密度低有关,这是由于炎症细胞因子的大量产生[12]和缺乏维生素D [13].维生素D在钙稳态、骨代谢和免疫系统中发挥作用[14- - - - - -16].1,25(OH)的生物效应2维生素D是维生素D的一种活性形式,由它们的受体(维生素D受体(VDR))介导,它是核激素受体超家族的成员,在几乎所有的人类细胞中表达,包括巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞。VDR复合体影响约3%的人类基因组的调控[必威249014].它是一种多效性的人体生理调节剂,通过抑制自身免疫过程和组织损伤来调节免疫系统,并通过抑制T辅助细胞1 (Th1)和Th17的淋巴细胞反应来延缓慢性疾病[17,18].维生素D缺乏可能与SpA的易感性和严重性有关[15,19,20.].
的论述该基因位于染色体12q13.11上,大小为75kb。该基因由11个外显子组成,其中外显子2和3编码与DNA结合有关的氨基酸,外显子7、8和9编码与维生素D结合有关的氨基酸[21,22].通常研究的单核苷酸多态性(SNPs)是霍英东I C > T (rs2228570,其中传统的C等位基因被指定为F而且T等位基因的f,根据RFLP内切酶),美国心理学协会I A > C (rs7975232;传统上,一个等位基因被指定为一个而且C作为一个),TaqI C > T (rs731236;C等位基因被指定为T和T等位基因的t),BsmI C > T (rs1544410;C等位基因被指定为B和T等位基因为b).的霍英东I C >t变化发生在外显子2的两个潜在翻译起始位点中的第一个,在基因的5 '编码区论述, ACG起始密码子在3 ' NH中产生较短的肽段2末端(424与427相比),具有更有效的转录活性。的Bsm我和美国心理学协会I(都在内含子8中)和TaqI(在外显子9中)多态性位于mRNA的调控3’非翻译区附近,不决定受体结构的变化。它们处于连锁不平衡(LD)状态,特定的单倍型已被证明会影响VDR mRNA的稳定性和转录速率[23].这些多态性对许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发展以及牛皮癣的影响[29- - - - - -33]以及白种人和中国人的AS [19,34- - - - - -36],已记录在案[22,24- - - - - -28].
由于维生素D在调节免疫反应和骨代谢方面很重要,本研究的目的是评估维生素D受体基因多态性(论述),霍英东我,Bsm我,美国心理学协会我和Taq我,与SpA及其临床形式。这些多态性还与血清维生素D水平和疾病的临床活动指数巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)相关。
2.材料与方法
2.1.样本的选择
这项研究得到了Maringá国立大学(UEM)研究和伦理委员会的批准,编号为CAAE 27723114。所有受试者均同意参与研究,并签署了同意书。本研究共纳入244例脊柱炎(SpA)患者,其中强直性脊柱炎(AS) 174例,银屑病性关节炎(PsA) 66例。根据ASAS(国际脊椎关节炎评估协会)2009/2011年标准,SpA的诊断通过临床、实验室和放射学标准进行[37- - - - - -39]由Maringá大学地区医院的风湿病医生进行随访,所有患者都由同一位风湿病医生进行随访。部分患者有BASDAI (N= 141)和血清中羟基维生素D (N= 118),诊断时均未补充维生素D。对照组由相同的风湿病学家选择,由197名在临床、实验室和放射学分析后没有确认SpA的人组成,也没有维生素D替代品(N在面试的时候。所有样本的排除标准为患有糖尿病等慢性疾病和其他炎症性和自身免疫性疾病的个体。患者和对照组不相关,并与性别、年龄和种族相匹配。所有参与者都来自巴西南部Paraná的西北部地区(22°29′30″-26°42′59″S和48°02′24″-54°37′38″W),并根据Paraná州的民族宪法被归类为混合民族,主要是欧洲血统,如前所述[40]并在本地区确认[41].基于这一标准,亚洲后裔被排除在样本之外。
2.2.技术规程
用EDTA盐析法从真空管中采集的外周血中提取DNA [42].使用Nanodrop 2000®(ThermoScientific, Wilmington, USA)光密度分析DNA的浓度和质量。
采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术进行基因分型VDR:霍英东I C > T (rs2228570) [43),BsmI C > T (rs1544410),美国心理学协会I A > C (rs7975232),和TaqI T > C (rs731236) [27].该方法以前曾在我们地区的人口中进行过修改和验证[44].
基因分型的HLA-B 27采用聚合酶链式反应-序列特异性引物(PCR-SSP)按照前面描述的序列进行[45].该方法在我们的人群中进行了修改和验证[46].
根据制造商的建议,使用化学发光技术(Abbott Ireland Diagnostics Division, Lisnamuck, Longford, Ireland)测定羟(OH)维生素D的血清水平。血清维生素D水平分为充足(>30 ng/mL)和不足(<29.9 ng/mL) [47].
临床疾病活动性指数BASDAI的评估由相同的风湿病学家根据先前定义的标准进行[48].评估涵盖了所有疾病领域,包括与疲劳、脊柱疼痛、疼痛和关节症状、嵌套引起的疼痛以及与晨僵相关的疼痛质量和数量相关的其他两个问题相关的6个问题。评分从视觉类比量表定义为0到10(0 =良好;10 =不良):评分< 3.99表示临床活性良好,>4.0表示临床活性高。
2.3.统计分析
学生的t-test用于计算以均数±标准差表示的连续数据(OpenEpi Version 3.01,https://www.openepi.com/Menu/OE_Menu.htm).可能的联系论述使用卡方和logistic回归进行疾病的多态性,为了这些分析和根据Hardy-Weinberg (HW)平衡估计基因型频率的分布,我们应用了OpenEpi Version 3.01和SNPStats软件(https://www.snpstats.net/start.htm) [49].对共显性、显性、隐性、超显性和对数加性遗传模型进行了关联检验,并采用Akaike下信息准则(AIC)选择较好的遗传模型[49].性别、HLA-B 27、BASDAI和维生素D血清水平作为协变量纳入分析。优势比及其各自的95%置信区间(CI)仅定义为具有统计学意义的值,考虑值小于5%。应用Bonferroni多重测试调整,修正值(个人电脑),因为乘以后得到了一个真正有意义的值当考虑之间的连锁不平衡时,为两个SNPsBsm我,Taq我和美国心理学协会我( ;Bsm我- - - - - -TaqI∆' = 0.516;Bsm我- - - - - -美国心理学协会I∆' = 0.534;而且美国心理学协会我- - - - - -TaqI∆' = 0.657)。使用编码到单倍体的期望最大化(EM)算法来估计单倍型频率。统计方案。使用Haploview软件4.2版本的Bootstrapping来评估结果的稳健性[50].QUANTO (http://www.biostats.usc.edu/software)用于使用频率较低的等位基因(0.16)计算样本量美国心理学协会I),人群风险为1.5%,统计幂为80%时OR = 2.0。
3.结果
SpA、AS和PsA患者及对照组的特征见表1.患者和对照组按年龄和性别进行匹配。SpA患者的年龄为48.58(±15.50)岁,对照组为40.70(±12.30)岁,与AS和PsA相似。男性在SpA患者中占45.90%,在对照组中占41.11%,这与AS和PsA的情况相似。HLA-B 27SpA(35.66%)、AS(44.47%)和PsA(15.15%)均高于对照组(6.59%),差异有统计学意义( ;OR = 7.84, OR = 11.24, and OR = 2.53, response .)。的HLA-B 27:05等位基因在SpA(16.39%)、AS(20.40%)和PsA(6.81%)中的出现频率也高于对照组(2.28%)( ;OR = 7.13, OR = 8.93, and OR = 3.13, response .)。BASDAI >4.0在SpA组为72.91%,AS组为75.52%,PsA组为66.66%,符合重症临床表现。血清羟基(OH)维生素D < 29.9 ng/mL(不足)的SpA组为52.54%,as组为52.56%,PsA组为65.00%。
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N=总人数;n=个人数量;Af =等位基因频率;SD =标准差;OR =优势比;CI =置信区间;值<0.05有统计学意义。巴斯代:巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数。维生素D:羟(OH)维生素D的血清水平。一个水疗中心vs。控制;b作为vs。控制;cPsA vs.对照。 |
血清维生素D水平,分为充足(>30 ng/mL)和不足(<29.9 ng/mL),与疾病活动指数(BASDAI <3.9, >4.0)之间的相关性见表2.虽然维生素D不足患者的临床活动性较差,但没有发现统计学意义,这可能与样本量较少有关。
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N=总人数;n=个人数量;巴斯代:巴斯巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数;维生素D:血清中羟基(OH)维生素D水平,差异无统计学意义。 |
所有多态性的基因型频率分布均处于Hardy-Weinberg平衡( ),这意味着他们是控制组的良好代表,也保证了数据的质量。基因型和等位基因频率分布论述在考虑共变量性别的情况下,对患者和对照组进行分析(表3.- - - - - -5)和性别加上维生素D血清水平(表6).
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N=总数;n=具有该等位基因或基因型的个体数量;f=等位基因或基因型频率;个人电脑= Bonferroni调整多重测试;OR =优势比;CI =置信区间。价值观根据性别进行了调整。一个PsAvs.控制:美国心理学协会我/一个,日志相加继承模型。 |
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只显示重要数据。N=总数;OR =优势比;CI =置信区间;Ref = reference;个人电脑= Bonferroni调整多次测试。一个水疗中心vs.控制;b作为vs.控制;cPsAvs.控制。 |
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所有的基因型霍英东我,Taq我,美国心理学协会我和Bsm我进行了分析,但只显示出显著的结果。个人电脑= Bonferroni调整多重测试;N=总数;OR =优势比;CI =置信区间;Ref = reference;巴斯代:巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数。只有HLA-B
27对阳性个体进行分析。对PsA患者进行分析,发现对数加性遗传模型具有显著性。 |
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只显示重要数据。N=总数;OR =优势比;CI =置信区间;Ref = reference;个人电脑= Bonferroni调整多次测试。日志相加继承模型。一个水疗中心vs.控制;b作为vs.控制;cPsAvs.控制。 |
差异显著美国心理学协会PsA患者与对照组比较时I基因型频率分布。的美国心理学协会我/一个在共显性遗传模型、显性遗传模型和对数加性遗传模型中,基因型在PsA中的频率低于对照组,根据次要AIC ( ,个人电脑= 0.022;Or = 0.57, 95% ci = 0.37-0.89)。在日志加性继承模型中,每个拷贝C以附加形式修改风险;换句话说,纯合子C / C,或美国心理学协会我/一个的双重风险T / C或美国心理学协会我/一个.此外,美国心理学协会我一个PsA患者的等位基因频率低于对照组( ,个人电脑= 0.022;Or = 0.60, 95% ci = 0.40-0.91)。基因型和等位基因频率分布霍英东我,Bsm我和Taq在对性别协变量进行调整后,SpA、AS和PsA患者的I值与对照组相似。这些结果如表所示3..
经过分层分析,并考虑分布论述性别内和性别间的基因型也有显著差异美国心理学协会我(表4).的美国心理学协会我/一个基因型与女性PsA保护相关( ,个人电脑= 0.002;or = 0.16)。否则,美国心理学协会我/一个基因型与AS风险相关( ,个人电脑= 0.036;OR = 2.993)和SpA在同一基因型与女性相比( ,个人电脑= 0.014;or = 3.58)。这些结果如表所示4.
当个体HLA-B 27阳性分别进行分析美国心理学协会我/一个基因型与PsA保护相关,尽管有少量样本(表5).
此外,尽管BASDAI患者数量较少,且诊断时血清维生素D水平已确定(对于PsA,N= 40)霍英东我/ f临床活性较好的PsA患者的基因型频率较高(BASDAI < 3.9;表格5).在共显性和对数加性遗传模型中发现了这种关联。后者的模式选择根据次要的AIC,这意味着每个副本f增加风险;也就是纯合子/ f的风险是/ F杂合的。
时基因型和等位基因频率的分布论述在考虑维生素D充足率和性别的协变量时,对患者和对照组进行了分析,霍英东我和BsmI型变异与疾病相关(表6).的Bsm我b / b在显性遗传模型和对数加性遗传模型中,SpA基因型比对照组更常见,但Bonferroni校正后意义消失。的霍英东我/ F基因型在SpA、AS和PsA的男性中比具有相同基因型的女性更常见(OR = 5.81;or = 5.74;OR = 6.67, response .);但Bonferroni校正后PsA的意义消失。置信区间大是因为样本数量少。
单倍型频率分布分析后,差异有统计学意义BsmI_美国心理学协会I_Taq我蝙蝠单倍型是PsA的危险因素(单倍型频率- hf = 0.078)蝙蝠单倍型(hf = 0.328; ;Or = 2.24, 95% ci = 1.05-4.80)。也许,这是由于的影响美国心理学协会我多态。
4.讨论
近年来,人们对遗传多态性进行了研究,以帮助早期诊断颈椎病,了解病因并改善治疗。因为维生素D复合物在调节免疫反应和钙磷平衡中起着重要作用论述研究了多态性与SpA、AS、PsA的关系。这些关联与协变量相关:性别,HLA-B 27以及血清维生素D水平。
这项研究的主要发现是ApaI多态性与银屑病性关节炎相关:美国心理学协会我/一个是PsA和患有PsA的女性的保护因素美国心理学协会我/一个是HLA的PsA患者的保护因素吗- b 27积极的。此外,霍英东我/ f基因型导致PsA临床疾病活动性降低。对于SpA和AS,使用美国心理学协会我/一个而且霍英东我/ F男性患者的危险因素为基因型。据我们所知,这是第一个研究解决的关联论述多态性与PsA。
银屑病关节炎是一种与银屑病相关的慢性炎症性肌肉骨骼疾病。维生素D参与钙稳态、骨形成、破骨细胞生成和破骨细胞活性以及免疫反应的调节。维生素D的作用取决于维生素D受体(VDR)。已经进行了许多研究来确定两者之间的联系论述多态性和银屑病,但很少包括PsA患者。在元分析研究中,美国心理学协会我,Taq我,Bsm我和霍英东对白种人和亚洲人的银屑病多态性和易感性进行了评估[29,31,33].这些研究表明银屑病与Taq我T / T白种人的基因型[31,33],但亚洲人没有[29].根据ApaI多态性,只有一项研究发现ApaI /一个,在显性遗传模型中,是白种人患牛皮癣的危险因素[29];然而,美国心理学协会我一个等位基因是中国人银屑病的危险因素[30.].我们发现美国心理学协会I型变异是PsA的保护因素,尤其是女性和男性HLA-B 27积极的病人。我们的发现可能与自身免疫和银屑病关节炎骨重塑的改变有关。在其他研究中,美国心理学协会我/一个被发现是特发性脊柱侧弯的保护器[51],并且它与I型胶原蛋白前肽水平较高有关[52].此外,美国心理学协会我一个与血清中维生素D水平较高相关的等位基因53].虽然我们有少数患者在诊断时测定了BASDAI和维生素D的血清水平,但我们的研究结果表明霍英东我/ f基因型是PsA较好的临床活性的保护因素。在此之前,霍英东I型多态性与较低的骨密度相关[52),霍英东我/ F或/ F是类风湿性关节炎的易感因素[25].由于PsA的临床异质性,遗传易感位点的鉴定很重要[9].
强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病,累及中轴骨骼、内节区域和周围关节,主要影响男性[13].在这项研究中,论述多态性与AS无关。然而,在考虑性别的分层分析中美国心理学协会我/一个是男性AS和SpA的易感因素,以及霍英东我/ F与相同基因型的女性相比,是AS和SpA的危险因素。美国心理学协会我/一个与较低的骨密度相关[54- - - - - -56]以及AS患者的椎体骨质疏松症,导致脊柱畸形和骨痛[34].美国心理学协会我/一个也与类风湿性关节炎的易感因素有关[57].为了更好地理解的影响美国心理学协会I型在脊椎关节病中的多态性,必须考虑不同临床形式的不同骨病与炎症过程之间的相关性。关于霍英东I多态性,研究表明霍英东I基因型与男性和高加索AS患者的腰椎骨密度相关,但与周围骨密度无关,影响炎症和疼痛指数[34,35].我们发现霍英东我/ F维生素d分层后是AS的危险因素。这一结果可能与先前与AS患者的骨钙素评分较低相关的霍英东我/ F基因型(34].骨钙素是一种重要的成骨细胞产物,其作用受维生素D3的刺激[58].其他论述在两项中国研究中发现了与AS相关的多态性Taq我G等位基因和TaqI单倍型rs11168266和rs11168267是该疾病的危险因素[36,59].
维生素D缺乏与SpA症状有关,如疼痛、炎症和骨活性改变导致的结构损伤[15,60- - - - - -62].实验研究表明,维生素D干扰疾病的分子途径,特别是涉及IL-23细胞因子和硬化蛋白的肠密封炎症和骨化[15].由于维生素D缺乏症普遍存在,我们很难选择没有激素治疗的患者,根据BASDAI和血清维生素D测定分类的SpA患者数量较少。在我们的研究中,缺乏维生素D的患者似乎表现出较差的临床活动性(BASAI >4.0),但没有发现统计学意义。此外,尽管患者人数较少,但是Bsm我b / b基因型与SpA风险相关,但Bonferroni校正后意义消失。对类风湿关节炎进行的其他研究表明Bsm我b / b基因型是该病的易感危险因素[25,57].
HLA-B 27是与SpA相关的主要遗传因素,在非混合人群中存在于约90%的AS患者和20%的PsA患者中[必威249010,63].HLA-B 27高多态性有命名吗HLA-B 27:01来HLA-B 27:226(http://hla.alleles.org/alleles/class1.html).与AS相关的最常见的子类型是HLA-B 27日:05,一种祖先等位基因,其他亚型都是从它衍生出来的(在白种人中),HLA-B 27:04(中国)HLA-B 27:02(地中海人群)。两个亚型HLA-B27 06而且HLA-B27 09与SpA无关[63- - - - - -65].在这项研究中,HLA-B 27而且HLA-B 27:05与对照组相比,与SpA(分别为35.66%和16.39%)、AS(44.25%和20.40%)和PsA(15.15%和6.81%)相关。对于控件,HLA-B 27频率为6.59%和HLA-B 27:05为2.28%,根据巴西人口的预期(http://www.allelefrequencies.net/).的HLA-B 27在异质性程度较高的人群中,如在拉丁美洲,SpA的频率较低,而对于as,在巴西和伊比利亚-美洲患者中发现了50%至70% [66- - - - - -68].
该研究的积极方面是患者和对照组的明智选择,诊断得到了经验丰富的风湿病专家的确认。此外,由于SpA主要与男性有关,但已被认为是女性残疾的重要原因[69],患者和对照组按性别匹配。考虑到年龄在脊椎关节炎分类标准中的重要性[70],患者和对照组的年龄相匹配。我们研究的主要局限性是在分析一些亚组时,分析的统计能力较低。另一点是不可能有关联论述所有患者在开始治疗方案前血清维生素D水平的多态性。在开始治疗方案之前对患者进行的研究,以及对其临床演变的随访,可能有助于更好地理解SpA中维生素D复合物的发病机制。
5.结论
总之,论述多态性与银屑病关节炎相关:ApaI(7975232)多态性是疾病的保护因素霍英东I (rs2228570)多态性与较好的临床疾病活性相关。美国心理学协会我和霍英东只有在考虑性别和维生素D充足性时,我才与SpA和AS相关。
数据可用性
用于支持本研究结果的基因型和等位基因数据包括在文章中。
利益冲突
作者声明,这篇文章的发表不存在利益冲突。
致谢
作者感谢大家参与这项研究:Maringá的患者和对照组以及国立大学免疫遗传学实验室,Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq),和Fundação Araucária do Estado do Paraná(#2015/0310)。本研究由国立大学免疫遗传学实验室(Maringá)资助。1589/2017-CSD-UEM)。
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