Mas受体阻断促进双肾一夹高血压大鼠局部肾缺血/再灌注后肾血管对Ang II的反应

摘要

背景．部分肾缺血再灌注损伤是急性肾损伤的主要原因。肾素-血管紧张素系统(RAS)和高血压也可能受到肾IR损伤的影响。在缺血预处理(IPC)和使用Mas受体(MasR)阻断剂、A779或其载药的两肾一夹(2K1C)高血压大鼠模型中，测定了两肾一夹(2K1C)大鼠肾血管对血管紧张素II (Ang II)的反应。方法．收缩压≥150 mmHg的2K1C雄性Wistar大鼠37只，随机分为3组;sham、IR和IPC + IR。假手术组除部分IR外均行手术治疗。IR组大鼠部分肾缺血45 min, IPC + IR组大鼠经历2个5 min循环的部分肾缺血后再灌注10 min，部分肾缺血45 min。肾血管对Ang II级(30、100、300和1000 ng kg)的反应⁻¹.min⁻¹)使用A779或其载药在恒定肾灌注压下进行测量。结果．2K1C实施4周后，静脉输注分级Ang II导致平均动脉压(MAP)剂量相关升高(_剂量< 0.0001)，组间差异无统计学意义。当MasR未被阻断时，Ang II输注后各组间肾血流量(RBF)和肾血管阻力(RVR)反应无显著差异。然而，通过MasR封锁，这些反应在IR组和IPC + IR组中增强，与假手术组有显著差异(< 0.05)。例如，注射剂量为1000 ng kg的Ang II⁻¹.min⁻¹假组、IR组和IPC + IR组的RBF百分比变化(RBF%)分别为17.5±1.9%、39.7±3.8%和31.0±3.4%。结论．这些数据揭示了部分肾IR后的MasR在2K1C高血压大鼠对Ang II的RBF和RVR反应中所起的重要作用。

1.简介

肾部分缺血-再灌注(IR)损伤定义为肾血流量(RBF)减少，随后RBF恢复和再氧[1］．IR促进级联分子事件，导致肾血管和肾小管损伤，最终导致急性肾损伤(AKI) [2- - - - - -4］．缺血预处理(IPC)对抗IR也被认为是一种减少IR对肾脏损伤的过程[5］．IPC被描述为短暂、短暂和非致死性缺血和随后的再灌注，在IR损伤前进行，可保护肾脏免受长期缺血[6- - - - - -8］．

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压和液体电解质稳态方面发挥着重要作用[9，10］．IR对高血压和RAS的影响[11- - - - - -13］．RAS由两个反调节轴组成，分为常规轴，包括血管紧张素II (Ang II)、血管紧张素转换酶(ACE)、Ang II型1受体(AT₁R)和Ang1-7 ACE2、Ang II型2受体(AT₂R)和Mas受体(MasR) [13］．Ang1-7的生物学作用主要是通过特异性受体MasR介导的，目前已经清楚，Ang1-7和Ang II在肾血管系统中的作用是不同的[14］．MasR作为AT的拮抗剂₁R在许多肾脏疾病中具有肾保护作用，包括AKI、高血压和糖尿病肾病、肾小球肾炎和小管间质纤维化[14，15］．与Ang II对肾循环的负面影响相反，Ang1 - 7作为肾保护剂可改善内皮功能，增加RBF，降低肾血管阻力(RVR) [16］．

双肾一夹(2K1C)作为肾素依赖性高血压模型和IR改变RAS两轴之间的平衡[17- - - - - -19］．在₂2K1C中R和MasR表达减少[19，20.]，而IR则增加了Ang II、AT的肾内水平₂R，和MasR [12，21，22和肾皮质Ang II结合减少[23］．因此，在IR过程中，MasR的活性可能是一种保护肾脏免受IR的代偿机制[12］．

RAS组件之间也存在交互作用。因此，MasR不仅是ang1 - 7的特异性受体，还与AT相互作用₁R和AT₂改变了肾血管对Ang II的反应[24，25］．此外，IR和高血压是AKI、移植肾功能延迟、移植排斥反应和患者生存的危险因素[26，27］．

因此，由于IR和高血压对RAS成分的改变，以及MasR与RAS其他受体的相互作用，我们推测MasR可能会改变高血压大鼠在有或无IPC的IR中对Ang II给药的肾血管反应。为了证明这一假设，大鼠在麻醉下2K1C, 4周后，在有或没有IPC的情况下进行IR，并测定在MasR存在或不存在的情况下肾血管对Ang II的反应。

2.材料与方法

2.1.动物

雄性Wistar大鼠(n= 37,246±5 g, 7-8周)。这些动物来自伊朗伊斯法罕医科大学的水和电解质研究中心。动物被饲养在聚丙烯酸笼子中，在标准的实验室条件下(温度，23±2℃)，12,12小时的明暗循环，自由获得食物和水。本研究方案事先得到伊斯法罕医科大学伦理委员会的批准(代码# IR.MUI.REC.1397.345)。

2.2.手术准备诱导2K1C模型

大鼠分别用水合氯醛(450 mg/kg, i.p)和羟嗪(10 mg/kg, i.p)麻醉。右侧行5厘米纵向切口。暴露右肾，肾动脉与肾静脉分离。为了诱导2K1C肾血管性高血压，在肾动脉周围放置u形银夹(内径0.2 mm) [28]以部分减少RBF [29，30.］．切口被缝合，动物被允许恢复四周。

2.3.实验手术

肾动脉切除4周后，用氨基甲酸乙酯(1.7 g·kg)麻醉动物⁻¹i.p;德国默克公司)。气管插管后，使用聚乙烯导管(PE 9658, Microtube extrtures, North Rocks NSW, Australia)插管左颈静脉。此外，聚乙烯导管被插入到颈动脉和股动脉。然后，将动物置于侧卧位，左侧横切切口后，将左肾与周围组织分离，放入肾杯中。同时，在肾支和髂动脉之间隔离腹主动脉，并在其周围放置可调节的主动脉夹，以控制Ang II输注和局部缺血时的肾灌注压(RPP)。

手术结束后，将左颈静脉导管连接到注射泵(New Era pump System Inc.， Farmingdale, NY, USA)进行药物输注。颈动脉和股动脉导管与Powerlab系统(ADInstruments, Australia)连接，分别测量收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)和RPP [31］．此外，采用流量计(T402, Transonic System Inc.， Ithaca, NY14850, USA)测量RBF，通过RPP/RBF比值计算肾血管阻力(RVR)。

2.4.试验协议

收缩压≥150 mmHg的动物分为sham组、IR组和IPC + IR组。手术后，让动物稳定并达到平衡状态至少30分钟。SBP、MAP、RPP、RBF和RVR被确定为基线数据，这些数据是在被称为“控制”阶段的平衡的最后5分钟内获得的。

对照期结束后，按实验组类型继续进行实验。假手术组;在不进行IR或IPC的情况下进行手术处理。在IR组，使用可调节闭塞器RPP达到约25 mmHg，考虑部分肾缺血。必威2490因此，通过收紧腹主动脉夹45 min，将RPP控制在25±3 mmHg范围内，可诱发IR。IPC组在局部肾缺血45 min前行2个5 min循环的局部缺血和10 min再灌注IPC。MAP、RPP、RBF和RVR的平均值在局部肾缺血(缺血)阶段进行测量。

部分肾缺血45 min后，松开钳允许再灌注，在再灌注开始后1-3 min即“Reperfusion1”期测量MAP、RPP、RBF、RVR的平均值。

然后，开始用微注射器输液泵(New Era pump System Inc.)注入拮抗剂(A779)或其载体(生理盐水)。Farmingdale, NY, USA)在再灌注开始后1-3分钟。30分钟后，MAP、RPP、RBF和RVR的数据被确定，并被视为被称为“治疗”阶段的拮抗剂/载药效应。A779 (Bachem Bioscience Inc.， King of Prussia, PA, USA)注射了50剂量的丸剂μg·公斤⁻¹然后连续注射50毫升μg·公斤⁻¹［25使用微注射器输液泵。

2.5.Ang II输液

在A779或其载药后30 min, Ang II分别以30、100、300和1000 ng.kg的不同剂量注入⁻¹·敏⁻¹，而载药或A779输注则持续到实验结束。每剂量Ang II注射15 min。记录每剂量Ang II的最后3-5分钟内的数据，这被认为是Ang II输注的血管反应。

最后，用大鼠麻醉过量(约5倍于正常麻醉剂量;必威2490默克，德国)通过左颈静脉导管注入，左肾被立即取出并称重。

2.6.统计分析

数据以均数±SEM表示，使用SPSS version 22软件进行分析。对假手术组、IR组和IPC + IR组在对照、缺血、再灌注1和治疗阶段的MAP、RPP、RBF和RVR进行单因素方差分析，然后进行LSD事后检验。对Ang II级给药的反应采用方差分析(ANOVA)对重复测量进行分析，然后进行LSD事后检验。的值≤0.05为分级Ang效应II (_剂量)，组间比较(_集团)、治疗与组间的相互作用(_{剂量×集团})被认为很重要。

3.结果

3.1.Ang II输注前血流动力学参数

在给药前有4个阶段的测量:对照、缺血、再灌注1和治疗(图1)．在接受A779或其载体的假手术组、IR组和IPC + IR组之间比较MAP、RPP、RBF和RVR归一化至左肾重量。

虽然观察到缺血时假手术组、IR组和IPC + IR组之间RPP、RBF和RVR有统计学差异，但对照组和治疗组之间没有显著差异(图1)．这些数据显示，在Ang II给药前，拮抗剂或载药剂对血流动力学参数无显著影响。

3.2.Ang II输注后的血流动力学反应

在接受A779或其载体的假手术组、IR组和IPC + IR组，静脉输注分级Ang II导致MAP以剂量相关的方式增加(图2)．然而，两组之间没有发现显著差异。

如前所述，在注射Ang II期间，通过操纵主动脉夹保持RPP恒定。因此，预计昂二世政府不会改变RPP。然而，在接受了被认为不重要的车辆的假手术组中，RPP略有增加。

接受拮抗剂载体的假手术组、IR组和IPC + IR组对Ang II分级输注反应的百分率变化(RBF%)呈剂量依赖性下降(_剂量< 0.0001)，但两组间对AngII分级输注的RBF%反应无显著差异。然而，当使用A779阻断MasR时，sham组和其他组对Ang II的RBF%反应有显著差异(图2)．例如，注射剂量为1000 ng·kg的Ang II⁻¹·敏⁻¹接受A779的假手术组、IR组和IPC + IR组的RBF%分别为17.5±1.9%、39.7±3.8%和31.0±3.4%。

注射分级Ang II增加假手术组、IR组和IPC±IR组的RVR变化百分比(RVR%)，且呈剂量依赖性(_剂量< 0.0001)，但两组间对分级输注AngII的RVR%反应无显著差异。然而，当使用A779阻断MasR时，sham组和其他组对Ang II用药的RVR%反应有显著差异(图2)．例如，注射剂量为1000 ng·kg的Ang II⁻¹·敏⁻¹在接受A779的假手术组、IR组和IPC + IR组中，RVR%分别较基线增加至20.6±3.1%、68.8±13.2%和44.1±9.2%。

4.讨论

本研究的主要结果表明，MasR阻断增加2K1C高血压大鼠肾部分IR(含IPC和不含IPC)后分级输注Ang II的RBF和RVR反应。同时还发现，无论MasR是否被阻断，IPC对AngII的RBF和RVR反应均无显著影响。

影响研究结果的因素有RAS、高血压、IR三个方面。RAS及其组分在IR损伤致AKI的发病机制中发挥重要作用[17，18，32］．缺血45 min后再灌注4 h，检测到肾脏Ang II升高，Ang 1-7降低[12，22］．在IR损伤大鼠中，AT₂R在肾小管和肾小球的不同部位均有表达[22]，肾脏MasR表达增加[33］．此外，肾血管性高血压影响RAS受体的表达和功能。例如，2K1C大鼠切除肾脏的MasR降低[19］．MasR在肾脏不同部位的分布支持了MasR在调节肾功能方面的贡献[15，34］．所以，MasR缺乏会导致血液动力学参数和肾脏功能的改变。在敲除MasR的动物中，RBF降低，RVR和肾小球滤过率增加[35]， MasR的激活在AT时下降₁r介导的反应[36］．据报道，在2K1C大鼠中，A779限制了at1r介导的细胞信号通路Ang II [37]，在2K1C未切除的肾脏中注射1ng Ang II可诱导较小的肾血管反应[30.］．阻断Ang 1-7受体可使高血压病程恶化，并导致2K1C高血压大鼠未切除肾脏的肾脏血流动力学明显降低[38］．在我们的研究中，通过MasR封锁，与假手术组相比，对Ang II的RBF和RVR反应增加，但与其他研究不一致[30.，37，38］．这种差异可能与IR及其对肾脏血管系统的影响有关[39，40］．

IPC的有益作用见于肾脏[41- - - - - -43］．IPC有助于肾IR损伤后RBF的恢复[44］．相反，其他文献未见IPC对IR的保护作用[45］．此外，与单次循环IPC相比，重复肾IPC对肾IR并没有显示出额外的保护作用[46］．在本研究中，IPC未显示出对AngII的RBF和RVR反应有显著影响，无论MasR是否被阻断，这与其他研究一致[45］．另一种可能是部分IPC的作用可能由于高血压情况下的血管改变而受到限制[47］．这项研究有一个局限性，也可能改变结果。在IPC中，肾动脉未完全闭塞，包括两个周期的局部缺血。因此，短时间局部缺血的两个周期可能不足以保护肾脏对抗长时间局部缺血的IPC单周期[46］．最后，当肾脏发生低灌注时，本研究的发现可被应用[48］．例如，心脏手术诱导肾脏灌注不足，增加AKI的风险[49，50而高血压本身就是AKI的风险因素[51］．与RAS受体(AT₁R)阻滞剂和酶(ACE)抑制剂以减少心脏手术后肾脏并发症[49]，这些策略可能会增加Ang1-7-MasR轴的重要作用。因此，临床上似乎可以通过调节MasR活性来减少低灌注时的缺血并发症。

5.结论

当MasR被阻断时，肾脏IR促进2K1C高血压大鼠对Ang II的RBF和RVR反应。这种影响可能与部分IR后肾脏血管功能的改变有关。

数据可用性

资料将应通讯作者要求提供。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

该研究得到了伊斯法罕医科大学的支持(批准号:397457)。

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