褪黑素具有抗炎、抗氧化和神经调节作用，可能对治疗眩晕有用

摘要

眩晕的急性期涉及多种神经递质、炎症介质和氧化应激产物。前庭通路有多个褪黑素受体分布在通路的中心和外围。此外，褪黑素已被证明是一种强大的抗氧化剂和抗炎剂，可以对抗与眩晕有关的因素，如Bax/caspases、白介素和趋化因子。同样，它发挥中枢gaba能、抗多巴胺能和抗偏头痛功能，并以类似于急性前庭危机经典药物的方式调节交感神经活动。在这篇综述中，褪黑素作为一种潜在的治疗急性期眩晕的作用进行了讨论。

1.简介

眩晕的急性期出现在几种不同病理生理的前庭综合征中，如Menière’s病(MD)、前庭神经炎(VN)、前庭偏头痛(VM)和良性阵发性位置性眩晕(BPPV)。由于累及内耳，其症状不仅包括反复发作的眩晕，还包括波动性听力丧失或耳鸣。此外，与偏头痛或脑血管和神经退行性疾病相关的多种中枢神经系统疾病已被描述，这些疾病可表现为眩晕发作[1，2］．

前庭综合征暗示代谢因素可能在其发展中起作用，如:(1)多种具有不同作用的神经递质:兴奋性(谷氨酸、多巴胺和血清素)、调节性(组胺和脑啡肽)或抑制性(GABA和甘氨酸);(2)炎症因子(TNF、IL3);(3)活性氧(ROS);(4)其他因素[3.- - - - - -5］．

虽然不同类型的眩晕意味着不同的病理生理，急性危机的治疗通常是对症的，这意味着类似的药物管理，这通常是通过施加镇静作用。因此，除其他药物外，抗组胺药、抗胆碱能药物、苯二氮卓类药物或抗多巴胺能药物被使用[3.］．然而，考虑到眩晕综合征在老年人群中的发病率特别高，在这一和其他风险人群中，使用较低剂量的上述药物或使用副作用较小的其他治疗方法可能是有用的[6］．

这就是为什么在这项研究中，我们将分析褪黑素，一种无害的激素，可能在调节眩晕的急性期发挥作用。

2.褪黑素和前庭通路

褪黑素不仅在内耳中发挥广泛的作用，而且在前庭通路中发挥广泛的作用，调节其功能。确切地说，在内耳中，褪黑素MT1受体广泛而弥散地表达，分布在许多结构中，包括Corti器官、螺旋和前庭神经节、前庭感觉细胞、暗前庭细胞、移行细胞或内淋巴囊的上皮细胞[7］．关于前庭中枢结构，MT1和MT2受体也在前庭核、丘脑前庭通路以及大脑和小脑皮层中被发现[8］．小脑表达的褪黑素能受体数量最多[9］．在临床上，在脑干延髓的一个结构——脑后区域发现的褪黑素受体，可以调节呕吐和其他交感神经反应，这些反应是眩晕发作的特征[10］．室旁核和团聚与边缘系统相连，这可能是它们调节情绪和镇静的原因，这是控制眩晕的相关因素[11］．

此外，一些报告试图解释前庭神经紊乱患者昼夜节律紊乱的原因。例如，衰老意味着前庭神经通路的退化，其中昼夜节律失调可能影响前庭神经失衡的发生[12］．此外，褪黑素已被提出作为预防偏头痛发作的预防剂，偏头痛发作可能与眩晕有关[1，2，13］．此外，在双侧前庭功能丧失患者中，温度与休息-活动周期之间缺乏同步，这影响了褪黑素调节的生理学[14］．虽然褪黑素的作用可以通过直接作用来发挥，但它确实有可能调节其他化合物，增强或抑制它们，从而发挥作用[15，16］．

3.褪黑素作为一种抗炎和抗氧化前庭剂的作用

与健康受试者相比，眩晕患者的活性氧(ROS)和超氧化物代谢物水平更高，这在不同前庭综合征(如BPPV、MD或不明情况的慢性主观眩晕)的受试者中得到了多项报告。它包括过氧化氢、硫醇等ROS氧化产物水平升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽含量和过氧化氢酶活性降低[17- - - - - -21］．氧化应激可能是由于眩晕引起的生理应激[18］．褪黑素的抗氧化作用众所周知，因为它能直接清除自由基，并能解毒活性氧和活性氮[22］．在动物模型中，内耳暴露于庆大霉素后，褪黑素的耳保护功能已被证明;这种耳保护主要是基于抑制自由基的产生或清除自由基。庆大霉素诱导ROS和促凋亡bcl -2相关蛋白水平升高X(Bax)在胞毛细胞中，反过来抑制b细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)的表达。褪黑素通过抑制caspase-3的表达来逆转这一事件。这种蛋白质在激活程序性细胞死亡中至关重要[23］．

有趣的是，在慢性主观性头晕患者中，炎症反应与血清肿瘤坏死因子水平升高有关α(TNF)和干扰素γ(干扰素γ)的报告[20.］．与类似的系，MD患者显示各种白介素(IL-1)升高β， IL-1RA和IL-6)和TNF基线水平。此外，在这些患者中，可以根据他们的IL-1来区分这两个亚组β配置文件;那些具有较高基础水平的细胞因子和趋化因子(CCLs)水平增加。有趣的是，在暴露于涉及TNF的曲霉菌和青霉菌的致敏提取物的受试者中，促炎免疫反应似乎增加，这表明可能存在过敏关联[24］．

根据这些报告，白细胞介素-1的水平β， CCL3, CCL22和CXCL1被认为是MD与其他可能混淆诊断的前庭综合征(如VM)的区分标志物，其临床表现可能非常相似[25］．在VN中，属于TNF家族的CD40受体及其配体(CD40L)被认为参与了疾病的进展和发生，从而增加了几种促炎细胞因子的产生，如TNF [26］．如上所述，前庭综合征在急性发作时表现出炎症反应，慢性眩晕患者具有较高的基础炎症介质水平，因此褪黑素理论上不仅能够调节发作，而且还能调节复发，因为它可以调节各种细胞因子的释放。虽然没有报道特别关注褪黑素在前庭系统和这些细胞因子中的作用，但这种激素可以集中或外周控制CCLs、ILs和TNF的水平[27］．例如，中央IL-1β抑制褪黑素的夜间生理分泌[28]，外源性给药这种激素可以降低IL-1的炎症活性β［29]通过上调超氧化物歧化酶(SOD)的表达，下调Bax的表达[30.］．IL-1的抑制βTNF也被报道下调PI3K/AKT, ERK, NF-κB信号通路，以及miR-3150a-3p的过表达[31］．另有研究表明，褪黑素可抑制其他细胞因子或其受体的基因表达，如IL-1RA，或不同炎症条件下LPS诱导的CCL表达[32，33］．

如图所示1，褪黑素可能通过几种途径阻断前庭氧化应激和炎症应激的活动，从而发挥有益的作用。

4.褪黑素在前庭神经传递中的调节作用

γ -氨基丁酸(GABA)是前庭通路中主要的抑制性神经递质。在所述的三种GABA受体中，GABA- a和GABA- b参与前庭神经传递[34］．研究表明，GABA在内耳传入传输中起着合理的作用，但其在这一水平上作为主要传递器的作用尚不清楚。目前公认其功能是通过突触前抑制Ca来调节神经元传递^{2 +}通道和/或Cl通道的激活。因此，它可以间接减少突触前神经递质的释放，从而影响突触后细胞的兴奋性[35，36］．前庭中枢核接收由GABA-A和GABA-B受体介导的抑制性输入。这些GABA-A输入主要来自前庭核和小脑的连接纤维[37］．理论上，GABA-A(苯二氮卓类药物)和GABA-B(巴氯芬)受体激动剂的治疗是基于对中央前庭感觉通路的影响[38］．褪黑素还能调节gaba能突触传递，从而调节其受体的活性[39］．它的镇静作用主要是通过与GABA-A受体结合来实现的，就像它与苯二氮卓类药物结合时一样[40］．这种镇静作用可引起血压下降[41］．在接受松果体切除术的大鼠中，这种神经递质的大脑昼夜节律的中断阻止了苯二氮卓类药物与其受体的结合;使用外源性褪黑素，这种现象就会逆转。42］．体外研究还表明，褪黑素增加了微型突触后电流抑制化学物质(mIPSCs)的振幅和频率，增强了海马gaba能的传递[43］．

一些研究结果支持多巴胺作为兴奋性前庭神经传递的调节剂，可能参与了5个多巴胺受体中至少2个的突触后传入末端。在哺乳动物的前庭神经上皮细胞中，免疫化学试验表明D1和D2受体(偶联到G蛋白质)在前庭毛细胞膜上表达[44］．这些受体的反应不仅调节突触后谷氨酸受体，而且可能对前庭树突有保护作用[45］．前庭核中存在多巴胺D2受体已有报道[46］．使用抗多巴胺能药物(舒必利和丙氯哌嗪)可对前庭神经元产生调节作用并控制呕吐[3.，47］．虽然没有关于褪黑素在前庭结构中的直接作用的报道，但已经证明这种激素调节多巴胺，并可以抑制哺乳动物中枢神经系统中特定区域的多巴胺释放，如下丘脑、海马体、纹状体、髓桥和视网膜[48］．

与前庭神经化学有关的其他化合物，如P物质或降钙素基因相关肽(CGRP)，都与偏头痛有关，因此可能是前庭偏头痛(VM)，也被褪黑素抑制[49- - - - - -51］．此外，TNF刺激CGRP转录，而如前所述，褪黑素能够抑制TNF的释放[31，50］．CGRP拮抗剂目前正在开发用于治疗偏头痛，尽管它们不应被视为一线治疗方法[52］．

表格1总结了褪黑素对可能与眩晕发生有关的神经递质的潜在影响。

5.褪黑素在前庭交感神经活动中的调节

褪黑素的释放受松果体交感神经支配的控制，它介导光对松果体褪黑素分泌的抑制作用。这一途径始于视网膜，影响视交叉上核的生物钟[53]，进而抑制室旁核，中断对中外侧核的刺激，诱导褪黑素合成[54］．如前所述，褪黑素的生理作用与交感神经系统密切相关，交感神经活动与昼夜节律相关。55］．例如，使用褪黑素可减弱心血管对喉镜检查和喉气管插管的反应[41］．

被诊断为眩晕的患者副交感神经活动较少;交感神经/副交感神经活动的比率高于健康受试者[18］．褪黑素对自主神经系统的影响导致肾上腺素能流量减少。56]并通过增加一氧化氮的可用性来诱导动脉壁平滑肌松弛[57］．此外，褪黑素能够降低血压，特别是与血管中的MT1和MT2受体结合，从而阻断儿茶酚胺能反应[58］．

当用IL1-刺激去松果体大鼠时，儿茶酚胺的循环水平升高β，一种与眩晕有关的炎症介质，如前文所述[24］．这种效果在脑室内注入褪黑素后恢复[59］．在自发性高血压大鼠中，急性给药褪黑素可降低血压和去甲肾上腺素水平[60]，尽管作者发现这种影响可能不是由褪黑素受体或α-肾上腺素受体，但通过褪黑素的抗氧化作用，抑制肌醇磷酸[61］．在人类中，外源性使用褪黑素已被证明可有效降低循环儿茶酚胺水平[62]，以及血压、颈动脉搏动指数[63]，以及交感神经对直立压力的反应[64］．

6.结论

根据本综述中包含的数据，在眩晕急性期使用褪黑素似乎是非常有效的，尽管还需要更多的研究和临床试验。然而，尽管褪黑素在人体中的作用可能比在实验动物中更为有限，但显然，与其他药物辅助使用褪黑素不仅可以改善急性眩晕危象的前庭症状，而且还可以防止常用药物剂量增加而导致的药理毒性增加。这种类型的联合治疗尤其适用于高危人群，如老年人群。此外，褪黑素实际上是一种无害的激素;致死剂量50尚未被发现。矛盾的是，一些报告显示短暂的头晕是副作用。这种症状可能只是一种主观报告，也可能与其镇静作用有关，并不像治疗急性眩晕的其他药物那样限制其使用[65］．然而，我们不能忽视在急性眩晕发作后恢复的患者中出现不良反应的可能性，延迟前庭神经代偿。这些不良影响已在姿态测量结果和动眼力测试中观察到，眼跳准确性或平滑追逐增益降低[66］．此外，从理论上讲，交感神经反应的减少可能会对矫形器产生更大的不耐受，尽管这一结论可能值得怀疑[64］．此外，在前庭诱发肌源电位(VEMP)等神经生理测试中，尚无前庭神经恶化的报道[67］．如前所述，即使在极高剂量下，其安全性也很大[65］．

尽管全身给药是安全的，并且有利于前庭通路的不同器官的作用，但局部给药(经鼓室)是否对外周起源的病理有效仍有待观察。具有氧化或炎症能力的各种代谢物的进入途径是圆形窗口。这种方法的主要优势在于褪黑素会直接灌注到内耳，就像鼓室内皮质类固醇治疗一样。此外，局部治疗褪黑素可以最大限度地降低通过这一途径进入的介质的影响，这暗示着前庭综合征的发展，如迷路炎或内淋巴积液[68］．总之，褪黑素治疗眩晕可能是褪黑素的一种新的治疗效果，在许多已经描述的褪黑素在人类病理中发挥作用。

数据可用性

本研究没有数据支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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