), IL-17A (0.00 (0.00-0.02) vs. 0.19 (0.09-0.30) vs. 0.99 (0.64-1.25), ), and IL-17A/IL-10 (0.00 (0.00-0.39) vs. 0.15 (0.09-0.26) vs. 0.88 (0.41-1.47), ) increased significantly from the healthy controls through RA patients with low DAS scores to RA patients with moderate DAS scores. IL-6 (, , ), IL-17A (, , ), and IL-17A/IL-10 (, , ) expressions were significantly directly associated with DAS28 scores. IL-6 (, , , , and ) and IL-17A (, , , , and ) presented with the best discriminatory power in predicting moderate DAS scores from low DAS scores. Conclusion. Th1- and Th17-related cytokines predominate in the pathophysiology of RA, with IL-6 and IL-17 being principally and differentially expressed based on the severity of the disease. IL-6 and IL-17A could serve as useful prognostic and disease-monitoring markers in RA in the African context."> 循环CD4+ T细胞中IL-6和IL-17A的胞浆内表达与类风湿关节炎的疾病活性密切相关并预测:加纳的病例对照研究 - betway赞助

国际风湿病杂志

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国际风湿病杂志/2020/文章

研究文章|开放获取

体积 2020 |文章的ID 2808413 | https://doi.org/10.1155/2020/2808413

Samuel Asamoah Sakyi, Tonnies Abeku Buckman, Daniel Antwi-Berko, Kwame Yeboah-Mensah, Dzifa Dey, Eddie-Williams Owiredu, Benjamin Amoani, Richard Mantey 循环CD4+ T细胞中IL-6和IL-17A的胞浆内表达与类风湿关节炎的疾病活性密切相关并预测:加纳的病例对照研究",国际风湿病杂志 卷。2020 文章的ID2808413 9 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/2808413

循环CD4+ T细胞中IL-6和IL-17A的胞浆内表达与类风湿关节炎的疾病活性密切相关并预测:加纳的病例对照研究

学术编辑器:蒂姆·詹森
收到了 2020年5月11日
修改后的 9月16日2020
接受 9月22日
发表 10月8日2020

摘要

背景.T细胞因子在类风湿关节炎(RA)的发生发展中起着重要作用。Th1/Th2和Th17/Treg平衡缺失在几种炎症性自身免疫性疾病中已被报道。然而,在迄今为止罕见的加纳背景下,它们在RA中的作用尚未得到探讨。在这里,我们评估了加纳类风湿关节炎患者胞浆内CD4+ T细胞因子模式,并确定了它们与疾病活动性的关系。方法.这项病例对照研究包括48名新诊断的RA患者和来自加纳两家主要医院的30名明显健康的对照组。实施有效的结构化问卷以获得人口统计数据;采集血液样本进行流式细胞术分析。结果.干扰素-γ肿瘤坏死因子-α与健康对照组相比,RA组IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-6/IL-4、IL-17/IL-10表达显著升高。IL-6表达0.00 (0.00-0.98)vs. 0.82 (0.34-1.10) vs. 1.56 (1.39-1.68); ),IL-17A(0.00(0.00 - -0.02)和0.19(0.09 - -0.30)和0.99 (0.64 - -1.25), ),和IL-17A / il - 10(0.00(0.00 - -0.39)和0.15(0.09 - -0.26)和0.88 (0.41 - -1.47), 从健康对照组到DAS评分较低的RA患者到DAS评分中等的RA患者显著增加。il - 6 ( ),IL-17A ( ),和IL-17A/IL-10 ( 表达与DAS28评分显著直接相关。il - 6 ( 而且 和IL-17A ( 而且 在预测中等DAS分数和低DAS分数方面表现出最佳的判别能力。结论.Th1-和th17相关细胞因子在RA的病理生理学中占主导地位,IL-6和IL-17主要表达,根据疾病的严重程度有差异。IL-6和IL-17A可作为非洲RA患者有用的预后和疾病监测标志物。

1.简介

类风湿关节炎(RA)是最常见的慢性、全身性、炎症性自身免疫疾病,估计全球患病率为1% [1].发病高峰通常发生在30至50岁之间的个体,其特征是持续的滑膜炎、疼痛、肿胀和手脚小关节的进行性恶化,并伴有功能障碍[23.].

RA发生和发展的机制复杂,T细胞主要与疾病的病理生理学有关[3.4].在RA中,T辅助(Th)细胞促进B细胞抗体的产生,诱导巨噬细胞发育,并通过产生细胞因子和趋化因子将其他白细胞招募到炎症部位[5].因此,Th细胞在RA发病过程中起着至关重要的作用。

Th细胞可以分化为至少四个不同的亚群,包括Th1, Th2, Th17和T调节(Treg)细胞。Th细胞亚群和它们表达和产生的细胞因子和趋化因子通过支持RA的发展和进展的各种机制起作用。显然,不平衡的Th1/Th2和Th17/Treg细胞与RA的发生和进展有关[6- - - - - -8].然而,它们细胞因子模式的相互作用很少被探讨。通过细胞因子的产生,Th1和Th17细胞发挥促炎作用,Th2和Treg细胞发挥抗炎作用。Th1细胞产生白介素- (IL-) 2、干扰素- (IFN-)γ)和肿瘤坏死因子- α (TNF-)α)而Th2细胞主要产生IL-4和IL-5。Th2细胞也分泌IL-6、IL-10和IL-13。Th17细胞主要分泌白介素IL-17A,最近已显示在RA患者的外周血和滑膜液中增加[9- - - - - -11].treg产生IL-10和转化生长因子- β (TGF-)β) [12].这些细胞因子在RA中起着不同的作用[68并强调了细胞因子模式在类风湿关节炎发展和疾病进展中的重要性。

RA患者的转归与疾病活动性有关。因此,在临床护理和临床试验中,疾病活动测量对于反映患者的结果和对治疗的反应非常有价值[13].虽然有一些测量方法可以提供关于结果的各个维度的信息,但美国风湿病学会推荐28个关节计数的疾病活动评分(DAS2必威24908)作为最重要的指标之一,因为它准确地反映了疾病活动;对变化敏感;能很好地区分低、中、高疾病活动状态;有缓解标准;并且在临床环境下是可行的[14].

RA被认为在发达国家更为普遍;然而,这种疾病在发展中国家越来越普遍,这主要是由于诊断的改善、采用西方化的生活方式以及医疗保健的增加[15- - - - - -17].此外,低收入和中等收入国家的疾病负担以前没有得到充分报道。在元分析中,Usenbo等人[15]和Rudan等人。[16]表明缺乏关于非洲人口类风湿关节炎的数据,这突出表明需要在非洲背景下进行更多与类风湿关节炎相关的研究。

因此,迫切需要进行更多与ra相关的研究,特别是在非洲人口中。在此背景下,我们评估了加纳类风湿关节炎患者胞浆内CD4+ T细胞因子模式,并确定了它们与疾病活动性的关系。

2.材料与方法

2.1.研究设计与设置

这是一项于2015年11月至2017年8月进行的病例对照研究。患者招募是在加纳阿克拉Komfo Anokye教学医院(KATH)和Kumasi and Korle-Bu教学医院(KBTH)的骨科部门进行的。KATH是加纳第二大医院,位于库马西大都会,拥有1200个床位。库马西是加纳第二大城市,人口预计为4,780,380人。KBTH分别是加纳和非洲最大和第三大保健设施,有2000多张床位。两家医院的骨科都为患有风湿病和自身免疫疾病的住院和门诊病人提供保健服务。

2.2.参与者招募

本研究共纳入48例连续自愿新诊断的RA患者,其中29例来自KATH, 19例来自KBTH。两家诊所的类风湿关节炎诊断均基于美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR) 2010年的类风湿关节炎分类标准,由两名独立的风湿病学家[18].招募表面健康、无慢性疼痛、心血管疾病、慢性炎症疾病、疟疾、结核病或寄生虫感染且知情同意的献血者作为对照组。所有患者均未使用强的松龙。30名没有慢性疼痛、心血管疾病或其他慢性炎症性疾病的健康参与者作为对照组。

2.3.伦理批准和同意参与

这项研究获得了夸梅·恩克鲁玛科技大学医学科学学院人类研究、出版和伦理委员会(CHRPE)的伦理批准(CHRPE/AP/003/16)以及KATH和KBTH的机构审查委员会。在向所有选择参加研究的参与者解释了研究的目的和目标后,他们都获得了书面的知情同意。参与是自愿的,受访者被保证所获得的信息严格只用于研究和学术目的,并被保证在他们自己方便的时候自由选择退出研究。

2.4.问卷管理,血压和人体测量评估

通过问卷调查获得参与者的社会人口学数据。收集的数据包括年龄、性别、婚姻、教育和就业状况。与该研究相关的其他临床数据从医院档案中检索。用校准的平衡木秤在直立位置测量体重至0.1 kg。用卷尺测量身高(受试者站直,赤脚,两脚并拢,向前望)至最近的0.1米。用该方程计算身体质量指数(BMI) 使用自动化血压仪(Omron MX3-Omron Matsusaka Co., Ltd.)测量血压。(日本)在实验对象被要求坐至少五分钟后,从右手臂上切除。记录了相隔5分钟的两个读数的平均值。

2.5.血液样本处理,细胞制备,流式细胞分析

从每位RA患者和健康对照组中抽取8毫升(8毫升)静脉血。4毫升(4 ml)滴入EDTA管,用Westergren法测定红细胞沉降率(ESR)。剩余的4毫升被分配到含有肝素的试管中,使用Ficoll-Paque密度梯度离心分离外周单个核细胞(pbmc) (Biochrom,柏林,德国)。简单地说,将全血倒入含ficoll的试管中,在4°C下,以1500转/分的速度离心30分钟,没有刹车。细胞悬浮在RPMI 1640培养基中,添加0.5% DMSO和0.5 ml胎牛血清(Biochrom, Berlin, Germany),浓度为 收集的pbmc保存在-80°C,直到进一步分析。在流式细胞术评估细胞内细胞因子表达之前,将冷冻的pmcs在37°C水浴中解冻15分钟。细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤,并悬浮在少量PBS中。100微升(100μL)将得到的细胞悬液移液到96孔板中,然后以1500转/分的速度离心5分钟。必威2490约180μ移除L上清液,在室温黑暗环境下培养10 min。使用BioLegend公司(San Diego, CA)的固定/渗透试剂对细胞进行固定和渗透,然后细胞内染色检测CD4+ T细胞IFN-的表达γ肿瘤坏死因子-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10和IL-17A使用IFN-γPE、肿瘤坏死因子-αAPC, IL-2 PerCP-Cy5.5, IL-4 APC, IL-6 PE, IL-10 APC和IL-17A APC人抗体。在淋巴细胞群和CD4+ T细胞群上对细胞进行门控,并使用Accuri C6流式细胞仪(Accuri流式细胞仪公司,Ann Arbor, USA)对门控群上表达标志物的细胞百分比进行分析。

2.6.疾病活动性评估

根据28个关节的疾病活动评分评估疾病活动。评估基于临床参数(关节压痛和肿胀计数)、视觉评估量表和炎症的实验室标记物(红细胞沉降率(ESR))。RA患者根据DAS28评分进行分组;疾病活动性低( ),中度疾病活动( ),疾病活跃度高( 19].

2.7.数据分析

流式细胞术数据用FlowJo 10.1.5 (FlowJo, LLC, USA)进行分析。采用R语言统计计算3.6.0版本进行统计分析[20.].分类数据以频率(百分比)表示,在适用的情况下,使用x平方分布和Fisher精确检验统计量来检验相关性。对于连续数据,使用Shapiro-Wilk检验检查正态性,并使用Q-Q图进行目视检查。正态分布数据表示为 采用独立的方法评估差异显著性 -测试。非参数数据以中位数(四分位范围)表示,并使用Mann-Whitney评估差异的显著性 测试和Kruskal-Wallis 邓恩的多重比较测试,如适用。使用线性回归模型评估T细胞因子(及其比值)与DAS28评分之间的线性关系。回归分析仅限于基于DAS28亚组的表达有显著差异的细胞因子。为了确定细胞因子对RA低、中度DAS28评分的区分能力,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析。低、中DAS28组采用二元logistic回归和判别分类分析进行ROC曲线分析。分析仅限于对照组、低DAS28组和中等DAS28组(我们没有报道高DAS28组的数据),因为DAS28得分较高的RA患者数量相对较少,限制了统计可靠性。所有的测试都是双面的 值< 0.05为有统计学意义。

3.结果

共有48宗风湿性关节炎个案( 年龄)和30名健康对照组( 年龄)被招募来进行这项研究。女性比男性多,已婚和就业的参与者比例更高。RA病例的平均ESR和DAS28评分为35.50 (29.25-55.25)mm/hr 分别。DAS28低、中、高评分的患病率分别为68.7%、25.0%和6.3%1).


变量 类风湿性关节炎个案( 控制( 价值

年龄(年)__ 0.083
0.062
男性 8 (17.0) 11 (36.7)
39 (83.0) 19日(63.3)
婚姻状况 0.641
18 (37.5) 13 (43.3)
结婚了 30 (62.5) 17 (56.7)
教育状况 0.021
没受过教育 2 (4.2) 3 (10.0)
主要的 13 (27.1) 9 (30.0)
二次 25 (52.1) 6 (20.0)
三级 8 (16.7) 12 (40.0)
就业状况 0.043
失业 10 (20.8) 1 (3.3)
使用 38 (79.2) 29 (96.7)
BMI(公斤/米2__ 0.093__
SBP(毫米汞柱)__ 0.846__
菲律宾(毫米汞柱)__ 0.893__
ESR(毫米/小时)__ 35.50 (29.25 - -55.25) na na
DAS的分数__ na na
33 (68.7) na na
温和的 12 (25.0) na na
3 (6.3) na na

__ 和独立的相比 -在适用的情况下进行测试;BMI:身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;ESR:红细胞沉降率。

干扰素-γ(0.30 (0.13-0.55) vs. 0.00 (0.00-0.62), ),肿瘤坏死因子-α(0.20 (0.00-0.43) vs. 0.00 (0.00-0.02), ),IL-4 (0.49 (0.17-0.80) vs. 0.00 (0.00-0.64), ),IL-6 (1.06 (0.63-1.43) vs. 0.00 (0.00-0.98), ),IL-10 (1.10 (0.58-1.49) vs. 0.01 (0.00-1.44), ),IL-17A (0.29 (0.14-0.65) vs. 0.00 (0.00-0.02), ),IL-6/IL-4 (1.80 (0.67-4.84) vs. 1.00 (0.49-1.99), ),和IL-17 / il - 10(0.23(0.11 - -0.71)和0.00 (0.00 - -0.39), 与健康对照组相比,RA病例的发病率显著升高(图1).

il - 6(0.00(0.00 - -0.98)和0.82(0.34 - -1.10)和1.56 (1.39 - -1.68), ),IL-17A(0.00(0.00 - -0.02)和0.19(0.09 - -0.30)和0.99 (0.64 - -1.25), 和IL-17A / il - 10(0.00(0.00 - -0.39)和0.15(0.09 - -0.26)和0.88 (0.41 - -1.47), 从健康对照组到DAS评分较低的RA患者到DAS评分中等的RA患者显著增加。DAS评分中等的RA患者IL-6/IL-4明显高于DAS评分低的RA患者和健康对照组。肿瘤坏死因子-α与健康对照组相比,DAS评分低的RA患者IL-4显著升高(图2).

il - 6 ( ),IL-17A ( ),il - 6 / il - 4 ( ),和IL-17A/IL-10 ( 与DAS28评分显著直接相关,而IL-4 ( 与DAS28评分呈负相关(图3.).

il - 6 ( (0.71 - -1.00), (0.87 - -1.00), 而且 ),IL-17A ( (0.71 - -1.00), (0.87 - -1.00), 而且 ),il - 6 / il - 4 ( (0.71 - -1.00), (0.75 - -0.99), 而且 ),和IL-17A/IL-10 ( (0.69 - -1.00), (0.62 - -0.91), 而且 在预测中等DAS分数和低DAS分数时表现出最佳的区分能力(图4).

4.讨论

类风湿关节炎(RA)是一种影响成人的全球性疾病,全球患病率为1%。Adebajo(1992年)、Harries(1962年)和Bagg(1979年)先前的研究报告称,非洲的流行率在0.0至0.9%之间[2122].然而,近年来,RA,一种迄今为止在非洲罕见的疾病,观察到病例不断增加,这主要是由于诊断的改善,采用西方化的生活方式,以及获得医疗保健的机会增加。McGill观察到,在东部、中部和南非,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(SLE)的发病率越来越高[23].Adelowo等人(2010)在尼日利亚的一项回顾性研究中也报道了RA可能并不罕见,其表现可能与其他人群没有太大区别[24].Ampofo等人(2016)在加纳的一项横断面研究中报告,68%的研究参与者报告风湿性关节炎呈阳性[25].

在对循环CD4+ T细胞胞浆内细胞因子谱的全面分析中,我们发现,除了IL-2外,RA中所有其他细胞因子的表达均显著高于健康对照组。重要的是,IFN-γ和肿瘤坏死因子-α如预期的那样,RA的表达显著升高。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α是Th1细胞产生的促炎细胞因子。干扰素-γ通过促进巨噬细胞活化和增强自然杀伤细胞的活性来刺激RA的炎症反应[1]和TNF-α通过促进巨噬细胞、成纤维细胞和滑膜细胞产生的IL-1和IL-8等其他炎症细胞因子来加剧组织损伤[26].因此,我们的发现证实了以前的报道[18Th1及其细胞因子在类风湿关节炎发展中的相互作用。

有趣的是,与健康对照组相比,RA的IL-6也更高。传统上认为Th2细胞因子具有抗炎作用,早期根据小鼠模型研究认为IL-6是由Th2细胞产生的;因此,应具有抗炎作用[27].然而,有证据表明,与小鼠模型不同,在人类中,IL-6可由Th1细胞表达,因此不限于Th2细胞[827].因此,RA中IL-6的高表达提示其在RA CD4+ T细胞中的表达可能向Th1表型倾斜,因此IL-6在RA中的促炎作用大于抗炎作用。事实上,有证据表明IL-6是一种多效细胞因子,具有广泛的作用,并以环境依赖的方式发挥作用[28].Nakahara等的研究也报道了IL-6可能对滑膜成纤维细胞和软骨细胞没有直接影响,但可以提高TNF-的疗效α在RA中[29].

我们还观察到Th17/Treg细胞因子的不平衡。与对照组相比,RA中IL-17A和IL-17/IL-10的表达较高。有证据表明,IL-17A通过介导其他细胞因子和趋化因子的分泌来诱导炎症[30.].在van Hamburg等人的一项研究中[31],产生th17的细胞诱导滑膜成纤维细胞分泌IL-6、IL-8和组织破坏酶,如MMP-1和MMP-3。在另一项研究中,Niu等人发现,与健康对照组相比,RA的外周th17相关细胞因子水平增加,这与我们的研究结果一致。有趣的是,我们还发现,分别由Th2和Treg细胞产生的抗炎细胞因子IL-4和IL-10在RA中的表达高于对照组。IL-10在RA中的高表达可能是由于疾病早期为改善炎症而启动的代偿机制,这一点可以从DAS28评分低的RA患者中IL-4和IL-10的表达高于对照组而DAS28评分高的RA患者中得到证明。总之,这些发现证实了Th1-和th17相关细胞因子在RA病理生理学中的优势。

与Chen等人的研究相反。[1],我们发现DAS28与IL-2之间没有显著相关性;然而,IL-6、IL-17A和IL-17A/IL-10从健康对照组增加到DAS28评分低的RA患者,再到DAS28评分中等的RA患者,这表明IL-6、IL-17A和Th17/Treg轴可能是研究人群中RA进展的关键驱动因素。由于只有3例RA患者的DAS28评分较高,因此我们无法对DAS28评分高的患者中这些标志物的动态进行评论。非洲人可能更容易患不那么严重的疾病;然而,鉴于非洲RA的数据有限,这只是一种假设,并值得进一步研究。另一方面,IL-6、IL-17A和IL-17A/IL-10与DAS28评分之间的强线性关联证实了IL-6、IL-17A和Th17/Treg轴作为RA进展驱动因素的潜在作用。这一发现在一定程度上与Li等人的研究一致。[32他们发现类风湿性关节炎患者的IL-17A和DAS28评分之间存在直接关系。事实上,高IL-6和IL-17与较高的DAS28评分有关,这与RA患者的放射学进展相关[33- - - - - -36].然而,与我们的研究相反,Chung等人。37],使用酶联免疫吸附法,报告IL-6与DAS28评分之间无显著相关性。我们将这种差异归因于RA受试者的有限规模和评估细胞因子方法的差异。

IL-6、IL-17A、IL-6/IL-4、IL-17A/IL-10和DAS28评分之间的强线性关系表明,这些细胞因子可能有助于识别疾病的严重程度。为了验证这一点,我们使用参考低DAS28评分的ROC曲线分析评估了细胞因子模式区分疾病活动的能力。其中,IL-6和IL-17A在预测DAS28评分中低的敏感性、特异性和准确性方面表现出最佳的判别能力,其次是IL-6/IL-4和IL-17A/IL-10。在Baillet等人的一项研究中,IL-6被确定为基线滑膜炎症的替代标记物,重复测量是法国早期关节炎队列中早期RA结构进展的一个因素[34].在Boyapati等人的另一项研究中,高基线IL-6充分识别了一个关节快速损伤和临床进展的RA患者亚组[38].在Kirkham等人的一项前瞻性研究中,IL-17 mRNA的表达被发现可以预测风湿性关节炎的关节损伤进展[39].Moran等人的一项研究也发现IL-17A在炎症关节中高度表达,并推动RA的疾病活动[40].本研究的局限性在于,主要由寄生虫感染引起的嗜酸性粒细胞增多对IL-17有影响;然而,目前的研究并没有有意识地在病例中寻找嗜酸性粒细胞增多症,而只是从调查问卷中推断。然而,总的来说,我们的发现以及之前的报道证实了IL-6和IL-17A在疾病进展中发挥的关键作用,并强调了IL-6和IL-17A在RA中潜在的预后和疾病监测适用性。

5.结论

Th1-和th17相关细胞因子在RA的病理生理学中占主导地位,IL-6和IL-17主要表达,根据疾病的严重程度有差异。IL-6和IL-17A可作为非洲RA患者有用的预后和疾病监测标志物。

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者宣称他们之间没有利益冲突。

致谢

作者感谢Komfo Anokye教学医院和Korle-Bu教学医院骨科部门的工作人员以及所有积极参与这项研究的人。

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