anca相关血管炎管理的最新进展:最新进展和未来展望

摘要

anca相关血管炎(AAV)的治疗已取得重大进展，特别是肉芽肿合并多血管炎和显微多血管炎。在过去的几年里，许多创新研究已经改变了我们现在诱导和维持AAV缓解的方式;在限制治疗毒性的同时实现缓解是关键。这篇文章提供了一个深入的，最新的总结，最近的试验和建议的治疗算法诱导和维持缓解的基础上，最新的指南。未来可能的治疗AAV的方法也将被讨论。

1.简介

血管炎是根据主要参与炎症过程的血管大小来分类的[1］．抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA-)相关的血管炎(AAV)主要是坏死性的小血管炎，包括肉芽肿伴多血管炎(GPA，以前称为Wegener肉芽肿病)、显微多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(EGPA，以前称为Churg-Strauss综合征)[1，2］．血清学标记物包括髓过氧化物酶- (MPO-) ANCA和蛋白酶3- (PR3-) ANCA，以前分别被免疫荧光检测为核周(p-ANCA)和细胞质(c-ANCA) [3.- - - - - -5］．

在过去的20年里，AAV的治疗进展非常显著。在使用大剂量糖皮质激素(GC)和环磷酰胺(CYC)之前，严重AAV患者在诊断一年后的死亡率高达80% [3.］．近期死亡率下降，估计GPA和MPA的5年生存率分别为74-91%和45-76% [6］．适当的医疗管理至关重要，因为AAV患者仍有很高的复发风险[4，7］．与免疫抑制治疗相关的感染已成为严重AAV诊断第一年死亡的主要原因，在一些研究中报告的死亡率中占34-48% [3.，8］．

这篇综述介绍了GPA和MPA的主要临床试验和进展，它们形成了今天的诱导和维持缓解治疗算法。这篇文章提供了最新的总结，最近的试验和建议治疗算法诱导和维持缓解。本文不讨论EGPA的治疗。本文不取代国际和国家血管炎协会发布的指南，但旨在提供一个实用的方法来管理GPA和MPA。

2.疾病严重程度分类

在实践中，AAV在临床上根据疾病的严重程度(非严重或严重)和程度(局限性或全身性)进行分类[9］．疾病严重程度的定义根据研究或指南略有不同;后者通常将严重AAV定义为需要CYC或利妥昔单抗(RTX)来诱导缓解。危及器官的表现通常包括严重的肺泡出血、快速进展性肾小球肾炎(GN)，以及严重的胃肠、心脏、中枢神经系统或眼部受累。在临床试验中，伯明翰血管炎活动评分(BVAS) [10]通常用于确定GPA和MPA的疾病活动性，并确定患者具有“重大”项目，对应于严重疾病。此外，复发风险分层在个体化治疗中很重要。既往有复发病史的GPA患者和PR3-ANCA患者比MPA或MPO-ANCA患者更容易复发。其他因素可能与复发有关，如随访期间的ANCA状态、遗传背景、T细胞活化水平和其他可能的外源性因素[7］．

3.治疗原则

严重GPA和MPA的治疗包括诱导缓解，随后维持缓解以防止疾病复发。本综述中介绍的基石诱导和维护试验总结在表格中1而且2,分别。这些研究也根据其发表年份显示在时间轴上(图1) [3.，4，11- - - - - -13］．了解到受影响人群的年龄较大(最高发病率在50 - 74岁之间)和潜在的药物毒性，过去几年进行了多项临床试验，旨在寻找最有效但最安全的治疗GPA和MPA的方案[3.，4］．

4.诱导缓解

在GPA和MPA的初始诊断或复发时开始缓解诱导治疗[4，11］．诱导缓解的时间通常为3至6个月，目的是预防死亡、实现临床缓解和限制永久性器官损伤[4］．除年龄和合并症外，治疗方案的选择还受疾病严重程度的指导[11］．

4.1.重度GPA、MPA的诱导治疗

目前严重GPA和MPA的诱导治疗(图2)由GC与RTX或CYC组合而成[5，14- - - - - -16］．

4.1.1.糖皮质激素

GC用于诱导严重GPA和MPA缓解[12，14- - - - - -16］．静脉注射甲基泼尼松龙脉冲(每天500 - 1000mg，连续1 - 3天)通常用于器官或危及生命的GPA和MPA，随后是口服泼尼松，剂量为每天1mg /kg [12］．IV GC脉冲被广泛接受的使用受到了质疑。在一项回顾性多中心队列研究中[17]，接受静脉注射甲强的松龙的患者有明显更高的感染率，在生存、肾脏恢复或复发方面没有好处。因此，静脉注射甲泼尼龙脉冲可被认为是严重的、器官的或危及生命的GPA或MPA。然而，正如最近发表的CanVasc建议中强调的那样，“缺乏证据来证明其疗效，并显示出潜在的不良反应风险，主要与感染和糖尿病发病率增加有关”[5］．

GC的众多副作用导致了许多尝试减少其剂量并在临床试验中加速逐渐减少[18］．在严重anca相关血管炎(PEXIVAS)的血浆交换和糖皮质激素试验表明，在死亡或终末期肾病(ESRD)方面，快速减少GC的效果并不低于标准的、缓慢减少的方案。6个月时，减少剂量组口服GC的累积剂量低于标准组的60%，并且在治疗的第一年与较轻的感染有关[19］．CYC和RTX的组合也被用来加速GC的减少[20.- - - - - -22]，一些研究将GC治疗的持续时间限制在2周，尽管缺乏随机对照试验(rct)的有力证据。

GC减少可在开始免疫抑制诱导缓解(CYC或RTX)后2 - 4周开始。在缓解诱导治疗3个月时，每日口服强的松7.5至12.5 mg(或等效剂量)是合理的[19］．

4.1.2.环磷酰胺

CYC联合GC已广泛用于诱导GPA和MPA的缓解;它的功效已被证明超过30年[23，24］．与高剂量GC联合使用，CYC分别在3个月和6个月诱导高达75%和90%的患者缓解[7］．

CYC可以口服或静脉注射。CYCLOPS试验比较了新诊断的严重肾性GPA或MPA患者每日口服(DO)和静脉脉冲CYC (Table1)．肾受累定义为血清肌酐水平在150 - 500之间μmol/L，蛋白尿(每天超过1g)，血尿，或肾活检证实坏死少免疫GN。在9个月的随访中，两组之间的缓解时间没有显著差异( )，静脉脉冲组CYC累积剂量较低(8.2 g vs 15.9 g; ）白细胞减少率较低(危险比(HR) 0.41， (CI 0.23至0.71))[25］．然而，对这些患者中位4.3年的长期随访显示，DO CYC的复发率明显低于静脉脉冲CYC(分别为20.8%和39.5%;HR 0.50, 95% CI 0.26 ~ 0.93; )，但死亡率没有任何差异( ）或肾功能( ）［26］．

因此，CYC可在第0、2和4周以15 mg/kg的剂量静脉注射(每次脉冲最大1200 mg)，然后每3周注射一次，共3至6个月。如口服，每日目标剂量为2mg /kg(每日上限为200mg) [7，12］．CYC剂量必须根据年龄和肾小球滤过率(GFR)进行调整，随后根据细胞减少的存在和严重程度进行校正。

4.1.3.利妥昔单抗

RTX是一种嵌合抗cd20单克隆抗体，可消耗B细胞。由于与CYC相关的潜在毒性(细胞减少、不孕症和出血性膀胱炎和膀胱癌的风险)，RTX在AAV的诱导缓解方面已经获得了广泛的应用。然而，CYC的长期毒性可通过将其总寿命累积剂量限制在25克以下而减至最低[5，27］．

对于严重GPA和MPA患者，RTX可作为诱导GC缓解的一线治疗方法，特别是在CYC有禁忌症的患者[5］．两个主要的随机对照试验对CYC和RTX进行了比较。

RITUXVAS试验是一项开放标签随机研究，纳入了新诊断的有肾脏受累的广泛性GPA或MPA患者(中位GFR低于18 mL/min/ 1.75 m)²)．CYC组的参与者静脉注射该药物3至6个月，随后服用硫唑嘌呤(AZA)。RTX组患者的剂量为375 mg/m²每周，连续4周，在第一次和第三次RTX输注时静脉注射2次CYC (15 mg/kg)。比较CYC和RTX(表1)，两组的持续缓解情况并无显著差异( )，严重不良反应( )，或死亡( ）随访12个月。在RITUXVAS中，RTX与CYC相当，但在诱导缓解方面并不优越[28］．

Rituximab in ANCA相关血管炎(RAVE)试验是一项非劣效性双盲随机对照试验，研究了新近诊断或复发的严重GPA或MPA患者，ANCA和a阳性 ．随访6个月，缓解被定义为a 与CYC相比，RTX与CYC的疗效均不差，分别为64%对53% ( 非劣性)。在GPA或MPA复发的患者中，RTX优于CYC(67%对42%; ）6个月诱导缓解[29］．对复发患者的长时间随访证实，在12个月的随访中，RTX优于CYC(48%对39%， )，但在18个月时不再如此( )．对于新诊断和复发患者，18个月时RTX的缓解率不低于CYC(分别为39%和33%)。 )．然而，值得注意的是，CYC组患者在接受CYC治疗3 - 6个月后接受了AZA治疗，而RTX组没有接受进一步治疗[30.］．有趣的是，与接受CYC的匹配人群相比，pr3 - anca阳性抗体的患者在接受RTX治疗6个月时的缓解机会增加了一倍[31］．

虽然4剂量RTX方案(375 mg/m²作为AAV诱导治疗的广泛研究，许多临床医生选择使用2剂量方案(第0天和第14天1000mg IV，用于类风湿性关节炎)，以减少输注频率、总剂量和成本。最近的一项荟萃分析比较了这两种RTX方案在诱导严重AAV缓解中的疗效和安全性[32］．4剂量和2剂量RTX方案在疗效和安全性方面没有发现差异。然而，比较这两种方案的直接临床试验尚未进行。

4.1.4.联合利妥昔单抗和环磷酰胺

cyclovas诱导缓解队列研究显示死亡风险降低(HR 0.29; )，进展至ESRD (HR 0.20; )，复发(HR 0.49; ）在CYC和RTX联合组中，GC快速减少[20.表中的剂量1)．前瞻性研究表明，类似的方案是有效和安全的[21］．然而，如前所述，需要进一步的试验来证实联合方案的安全性和优越性。此外，使用低剂量GC的研究也产生了有希望的结果。然而，需要更具有统计力的试验来安全地推荐更低剂量和更短的GC和CYC方案[22］．

4.1.5.血浆置换

血浆交换(PLEX)背后的原理是降低循环血清ANCA水平，因为ANCA的致病作用，特别是MPO-ANCA，在动物模型中得到了很好的支持[33］．两项主要试验研究了PLEX在GPA和MPA中的使用。

MEPEX试验比较了PLEX和IV脉冲甲基强的松龙，包括GPA或MPA和肾活检证实血清肌酐高于500的少免疫GN患者μmol / L。在3个月的随访中，PLEX组69%的参与者在没有透析的情况下存活下来，而标准脉冲治疗组为49% ( )．12个月时，血浆交换组59%的患者在不进行透析的情况下存活，而接受脉冲治疗的患者存活率为43% ( )，然而，3个月、12个月和4年的长期生存率没有差异。然而，长期分析受到与研究组患者不均匀损失相关的低统计力的限制[34］．

13年后，PEXIVAS试验以2 × 2析因设计研究了四组患者，以评估低剂量GC方案和PLEX对诱导GPA和MPA缓解的疗效。共纳入了704名ANCA阳性的新诊断或严重复发的GPA或MPA患者。严重疾病定义为活检或尿沉积物中GN活跃，GFR低于50 mL/min/1.73m²，或肺出血(与肺显像相符，或咯血，支气管肺泡灌洗阳性，不明原因贫血，或二氧化碳扩散能力增加)。初始随机分配患者接受PLEX或不接受标准或减少GC方案。PLEX组无生存差异;在PLEX组长达7年的随访中，28.4%的参与者观察到死亡或ESRD，而对照组为31.0% ( ）［19］．

因此，在大多数严重AAV病例中，紧急PLEX不需要常规进行。然而，必须谨慎，因为一些非常严重的AAV患者亚群在PEXIVAS中代表性不足，特别是弥漫月形GN患者，其肌酐水平高于500μmol/L，以及需要血液透析和/或严重弥漫性肺出血(DAH)患者。对于需要机械通气的大ah患者，PLEX的潜在益处此前已被提出[35］．肾对PLEX的反应也可以通过肾组织病理学分类来预测，而不仅仅是通过血清肌酐水平[36］．

4.1.6.Avacopan

中性粒细胞激活在AAV发病机制中的核心作用已得到很好的描述[4］．Avacopan是中性粒细胞C5a受体的选择性拮抗剂，具有抗炎特性而不引起免疫抑制;它以一种防止组织损伤的方式阻断补体级联，同时允许中性粒细胞发挥其保护功能。Avacopan与强的松在三个试验中进行了比较，其中两个在这里展示。这项小型、开放标签、探索性的CLEAR研究是一项二期试验，纳入了新诊断或严重复发的GPA或MPA患者。参与者被随机分为三组:口服强的松加安慰剂(对照组)，口服低剂量强的松加阿瓦科潘，以及阿瓦科潘不含强的松(剂量见表)2)．随访12周时，阿瓦科潘单独治疗和强的松联合治疗在达到疾病反应方面不逊于对照组( 在avacopan单独组和 在阿瓦科潘加强的松组)[37］．

然后，在一项随机、安慰剂对照的3期试验中比较了泼尼松和avacopan, avacopan在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA-)相关血管炎(ADVOCATE)试验中[NCT02994927] [38］．新诊断或复发GPA或MPA的患者随机接受强的松或研究药物口服avacopan。两组患者均给予RTX (375 mg/m)治疗²每周4周)或CYC，然后是1至2毫克/公斤的AZA。CYC口服(每日2mg /kg，连续14周)或静脉注射(每2至3周15mg /kg，连续13周，最大剂量为1200mg /剂)。阿瓦科潘组的参与者接受口服阿瓦科潘(30mg，每天两次)52周，安慰剂强的松逐渐减少。强的松组的参与者接受口服剂量从每天60毫克开始，在20周内逐渐减少到0毫克，以及阿瓦科潘的安慰剂。缓解被定义为 在第26周之前的4周内停止GC，持续到第52周。在26周的随访中，Avacopan被证明在诱导缓解方面是有效的(Avacopan组为72.3%，强的松组为70.1%; 非劣性)。在持续缓解52周时，Avacopan仍然不低于甚至优于强的松(Avacopan组65.7%，强的松组54.9%; 优势)。与强的松相比，该研究药物还能够进一步改善肾功能，并降低累积GC毒性[39］．

考虑到GC诱导的毒性在AAV治疗中的重要性，安全的减少GC方案的发展，如PEXIVAS, CycLowVas和ADVOCATE试验，是令人鼓舞的，标志着AAV临床研究的令人印象深刻的发展。

4.2.非严重GPA和MPA的诱导缓解

非严重GPA和MPA(无器官或危及生命的表现)的诱导缓解通常涉及GC联合甲氨蝶呤(MTX)或霉酚酸酯(MMF)。可能会使用RTX;但在非严重的GPA和MPA中尚未得到深入研究。较低剂量的口服强的松，每天0.5 mg/kg(或等效)，通常可以最初使用，并在免疫抑制治疗开始后2 - 4周逐渐减少。对于非严重AAV患者来说，这种减少剂量的逐渐减少计划是一种合理的方法，可以根据所选择的额外免疫抑制剂的临床反应和作用延迟进行调整。

4.2.1.甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(NORAM)交替治疗的非肾性韦格纳肉芽肿病试验比较了CYC和MTX在新诊断的早期系统性anca相关血管炎中没有关键器官表现。两种治疗均持续12个月。在这项无盲试验的6个月时，MTX的缓解率与CYC相比并不差(89.8%对93.5%， )．然而，在有广泛疾病或肺部受累的患者中，与CYC相比，MTX达到缓解的时间更长。18个月时，MTX治疗的患者比CYC治疗的患者复发更常见(69.5%对46.5%; )，这在当时证明了免疫抑制治疗超过12个月的重要性[40］．因此MTX可用于诱导非严重AAV缓解，每周口服或皮下给药剂量为0.3 mg/kg，最大剂量为25 mg。在大多数情况下，一旦达到缓解，建议维持缓解治疗，将在下面进一步讨论[12，14- - - - - -16］．

4.2.2.霉酚酸酯

MMF是一种选择性作用于淋巴细胞的免疫抑制剂，用于各种自身免疫性疾病和器官移植[41］．在霉酚酸酯与环磷酰胺诱导AAV (MYCYC)缓解试验中，MMF与CYC在新诊断的GPA或MPA中进行了比较。患有危及生命的血管炎、GN快速进展或GFR低于15 mL/min/m的参与者²被排除在外。在诱导缓解时，参与者接受标准GC治疗和每天2000 mg MMF，如果在4周内没有达到缓解，则增加到3000 mg，或每2-3周静脉CYC脉冲15 mg/kg。一旦达到缓解，两组都接受AZA 2 mg/kg每日作为维持治疗。MMF在6个月诱导缓解方面不低于CYC(分别为67% vs. 61%，风险差异为5.7%，90% CI(-7.5-19%))。然而，接受MMF作为诱导治疗的患者在获得缓解后的6个月内复发率较高( ）［42］．因此，MMF，每天高达3000毫克，可以考虑诱导非严重AAV患者缓解。

5.维持缓解治疗

一旦达到缓解，维持缓解(图3.)对预防疾病复发很重要。5-50%接受维持治疗的患者在病情缓解后会出现血管炎发作，如果不开始维持治疗，则会出现高达80-90%的患者[13］．许多因素，其中几个仍不为人知，影响疾病发作的风险;GPA、既往有复发史、PR3-ANCA阳性的患者比MPA患者更容易复发[7]或以MPO-ANCA [7］．最广泛使用的治疗维持缓解包括MTX, AZA，和RTX。在某些情况下，可使用MMF或来氟米特(LEF)。强的松在维持缓解中的作用也将被讨论。

5.1.甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，霉酚酸酯和来氟米特

Wegener肉芽肿病-恩特蒂恩(WEGENT)试验评估了MTX维持治疗的安全性。新诊断GPA或MPA且血清学检测或活检呈阳性的患者纳入本研究，比较MTX和AZA(剂量见表)2)以维持缓解期。在29个月的中位随访中，MTX和AZA在不良反应或复发方面没有差异，分别有33%和36%的参与者复发( ）［43］．对同一队列患者进行更长时间的随访，评估停药后两种药物的复发率或不良事件[44］．无复发生存率无显著差异(MTX组为33.5%，AZA组为26.3%; ）总生存率(MTX组79.9%，AZA组75.1%; ）维持治疗后随访10年。

环磷酰胺和硫唑嘌呤作为anca相关血管炎的缓解维持疗法(CYCAZAREM)比较了持续的CYC和切换到AZA维持缓解(剂量见表)2)．新诊断为全身性AAV的参与者最初均接受强的松和口服CYC(每天2 mg/kg)。一旦治疗开始后3 - 6个月达到缓解，患者被随机分配继续口服CYC (1.5 mg/kg /天)或用AZA (2 mg/kg /天)替代12个月。12个月后，所有参与者都改用AZA治疗。18个月随访时复发率无差异(AZA组15.5%，CYC组13.7%; ）［45］．由于CYC的潜在不良反应，在CYC诱导缓解后改用AZA进行维持治疗被认为是更安全和合适的[12，14- - - - - -16］．

在系统性血管炎(REMAIN)延长缓解-维持治疗(extended Remission-Maintenance therapy in Systemic vascular tis，简称REMAIN)试验中，研究了AZA维持治疗的持续时间。与仅24个月的治疗相比，48个月的复发率显著降低，分别为22%和63% ( )．有趣的是，随机分组时ANCA阳性是复发的预测因子[46］．

随后，在国际霉酚酸酯方案减少血管炎暴发(IMPROVE)试验中，将AZA与MMF进行维持治疗比较。所有患者的GC和CYC都得到缓解，然后随机接受每日AZA (2 mg/kg, 12个月，1.5 mg/kg, 6个月，1 mg/kg，直到第42个月)或每日MMF (2000 mg, 12个月，1500 mg, 6个月，1000 mg，直到第42个月)。中位随访时间为39个月，与AZA组相比，MMF组首次复发的发生率增加(HR 1.69;95% ci 1.06-2.07; )．此外，与后者相比，第一组首次严重复发的发生率更高(HR 2.14;95% ci 0.99-4.64; ）［47］．因此，AZA被认为是比MMF更好的选择，以维持GPA或MPA患者的缓解。

LEF通过激活p53发挥抗炎和免疫调节作用，从而抑制淋巴细胞的增殖[48］．LEF与MTX进行比较以维持缓解。广泛性GPA患者在接受CYC诱导治疗后接受MTX或LEF。LEF组的参与者严重复发明显较少( ）在病情缓解后的2年内[49］．最近，在一项回顾性研究中，LEF被描述为93名不同血管炎患者的诱导和维持治疗，其中包括45名GPA患者和8名MPA患者。大多数患者使用低剂量强的松，89%的患者在治疗开始时患有活动性疾病。在GPA患者中，69%的患者在6个月时获得缓解[50］．因此，尽管证据有限，LEF可作为AAV维持治疗的替代药物[51］．

5.2.利妥昔单抗维持缓解期

关于RTX在维持治疗中的证据主要来自一系列被称为MAINRITSAN的试验(表2)2)．首次使用利妥昔单抗治疗系统性anca相关血管炎(MAINRITSAN)的研究包括新诊断的、严重复发的GPA或MPA，或肾受限的anca相关血管炎。患者接受标准的强的松和CYC诱导治疗，直到缓解，然后随机接受RTX 18个月或AZA 22个月。RTX剂量为500 mg IV在第0天和14天，然后在第6、12和18个月。口服AZA剂量为每天2毫克/公斤，持续12个月，每天1.5毫克/公斤，持续6个月，然后每天1毫克/公斤，持续4个月，共22个月。在28个月的随访中，与AZA组相比，RTX组严重复发的频率较低(分别为5%对29%; ）［52］．这些患者被进一步随访了60个月;与AZA组相比，RTX组生存率提高，分别为100%和93% ( )．此外，RTX组无复发生存率增加(分别为49.4%和71.9%; ）［53］．

MAINRITSAN-2试验比较了两种不同的RTX维持治疗方案，使用固定或个性化的计划。固定剂量组的参与者每6个月接受一次RTX，就像MAINRITSAN的第一项研究一样。在个体化方案组，根据CD19+ B淋巴细胞和ANCA滴度进行治疗。他们接受了第一次RTX注射;只有当CD19+ B细胞计数高于0/mm时，才给予额外的输注^3.如果ANCA滴度增加(2倍上升)或变为阳性(之前为阴性)，每三个月测量一次。固定方案组和个性化方案组在两年内分别接受了5次和3次注射。随访28个月时，不同治疗方案的复发率无显著差异(固定方案9.9% vs个体化方案17.3%; ）［54］．

MAINRITSAN-2试验的患者如果在前一个研究随访期结束时病情缓解，则随后纳入MAINRITSAN-3试验。研究了RTX的长期使用，与安慰剂输注相比，每6个月给予额外的500mg静脉RTX剂量，持续2年;因此比较了RTX维持治疗2年和4年。无复发生存期的增加与延长RTX治疗有关，在该组中未见重大复发或不良反应的增加。56个月时，RTX组与安慰剂组的无复发生存率分别为96%和74% ( )，严重不良反应无差异[55］．

RTX也被专门用于维持复发后GPA或MPA患者的缓解。RITAZAREM试验[NCT01697267]比较RTX(每4个月1000mg IV)与AZA维持治疗。24个月时，接受RTX治疗的患者中13%复发，而接受AZA治疗的患者中38%复发(HR 0.35， ）［56］．

综上所述，此时RTX应是维持AAV患者缓解的首选药物，因为在新诊断患者和复发患者中RTX优于AZA [5］．对于复发风险较高的患者，RTX可能应该持续4年。一些血管炎专家倾向于在前2年使用固定计划方案开始RTX，然后过渡到个体化RTX方案(基于ANCA和CD19+ B淋巴细胞每3个月进行一次)。需要更多的研究，以更好地个性化治疗方案，基于每个患者和疾病的特点。

5.3.小剂量糖皮质激素预防复发的作用

长期低剂量口服GC(例如强的松每天5毫克)的作用在很大程度上受到了关于其维持缓解的安全性和有效性的质疑。强的松缓解期临床试验评估[NCT01933724]的目的是确定继续低剂量强的松维持治疗与停用强的松患者6个月的复发率。更准确地说，参与这项研究的参与者在前12个月内发生耀斑后处于缓解状态，随机分组时每天服用5 mg强的松剂量。然后，患者被随机分配，在一个月内继续服用相同的剂量或逐渐减少到0毫克。然后在随机分组后6个月评估复发率[57］．这项试验的结果，仍在招募，将有助于我们了解使用GC来维持缓解。在法国，MAINEPSAN试验招募了采用维持性RTX方案缓解的GPA或MPA患者。诊断必须在纳入前12个月以上做出，患者必须在入组前12个月接受GC治疗。所有参与者在随机分组前35天内每天服用5 - 10mg强的松。然后，患者被随机分为两组，一组继续每天服用5毫克强的松，直到第52周;另一组在一个月内停用强的松，每周服用1毫克。在随机分组的第120周评估无复发生存期。

5.4.其他治疗:Belimumab, Abatacept, trimesoprim -磺胺甲恶唑

最近，贝利单抗被研究作为GPA和MPA的维持治疗。Belimumab是一种人单克隆IgGλB淋巴细胞刺激因子(BLyS)抗体。在BREVAS (Belimumab In Remission of vascular tis)试验中，该药物与安慰剂在新诊断或复发的严重GPA或MPA患者中维持缓解。所有患者均接受标准的缓解诱导方案，包括高剂量GC + CYC或RTX。在达到缓解后，参与者随机接受AZA联合贝利单抗或AZA联合安慰剂。随访12个月时，贝利单抗组和安慰剂组的复发率无差异，HR为0.88 ( )．有趣的是，在接受RTX诱导治疗的患者亚组中，与仅接受AZA治疗的患者相反，在维持治疗方案中给予贝利单抗时，没有患者复发[58］．由于已知RTX可增加循环BLyS水平，用贝利单抗堵塞这一刺激物可改善疾病控制并防止复发[59］．利妥昔单抗和贝利单抗联合治疗PR3型血管炎(COMBIVAS)试验[NCT03967925]目前正在英国进行，比较了pr3 - anca阳性AAV患者单独使用RTX或联合贝利单抗的治疗方案。这项试验的结果预计将于2023年公布[60］．

另一种用于治疗AAV的药物是阿巴西普。该分子结合与IgG1相连的CTLA4结构域，阻断CD28的作用，从而阻止抗原提呈细胞激活T细胞[61］．在复发型非重症GPA中，Abatacept用于治疗复发型非重症肉芽肿合并多血管炎(ABROGATE)试验[NCT02108860]目前正在研究该药物实现无gc缓解的疗效。该试验预计将于2023年得出结果。

可考虑使用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)治疗部分伴有上呼吸道受累性的GPA患者。使用TMP-SMX进行维持治疗是可能的，最常见的是作为辅助治疗或在多年的免疫抑制后，但由于所需剂量较高(每天两次)，常见副作用(恶心，疲劳和皮疹)，以及与甲氨蝶呤联合使用时潜在的毒性风险增加，使用TMP-SMX是有限的[62］．

6.结论

GPA和MPA的治疗正在迅速发展。随着死亡率和缓解率多年来显著提高，我们现在的注意力集中在如何实现快速和持续的缓解，同时最大限度地减少治疗毒性。由于这些疾病在表现上是异质的，为了真正提供最先进的治疗方法，有必要进一步研究根据疾病亚型、遗传因素和复发风险进行个性化治疗。

7.回家的消息

7.1.诱导缓解

(我)用于诱导严重GPA和MPA缓解的一线药物包括环磷酰胺或利妥昔单抗，以及糖皮质激素(2)快速减少糖皮质激素是安全的，应考虑诱导严重GPA和MPA缓解(3)Avacopan，如果被证实是安全和经济有效的，可能成为GC的替代品，并导致AAV的无GC方案(iv)大多数严重GPA和MPA患者不再常规推荐血浆交换;在严重疾病患者的生存和降低ESRD风险方面，尚未被证明有效。在精心挑选的患者中，结合血管炎专家的意见，仍然可以考虑PLEX

7.2.维持缓解期

(我)利妥昔单抗应作为维持缓解期的首选药物;如果利妥昔单抗不可用或禁忌，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤是合适的替代品(2)较长时间的利妥昔单抗治疗维持缓解可减少严重GPA和MPA的复发，但目前尚不清楚是否所有患者，或仅部分亚组，将受益于4年重复，系统的RTX输注(3)来氟米特和霉酚酸酯可在RTX, MTX和AZA禁忌或不耐受时使用(iv)低剂量强的松在维持缓解中的作用尚未明确证明或建立(正在进行的研究)

数据可用性

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利益冲突

Pagnoux博士报告来自Roche的资助和个人费用，ChemoCentryx的个人费用，GSK的资助和个人费用，赛诺菲的个人费用，InflaRx GmbH的个人费用，以及阿斯利康的个人费用，在提交的工作之外;Makhzoum博士报告了霍夫曼-拉罗氏公司在提交工作之外的个人费用。其他作者没有利益冲突。

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