卵泡液和血清中FSHR snp和AMH在COS期卵巢反应中的作用:一项初步研究

摘要

背景．一些研究对FSHR的Ser680Asn多态性进行了研究，并将其作为对IVF/ICSI协议反应的预测指标。此外，测定血清和卵泡液中的抗抗激素是辅助生殖尝试结果的一个有用的预后指标。本研究的目的是检测收集卵母细胞当天血清和卵泡液中FSH受体Ser680Asn多态性与抗抗激素水平的结合。材料与方法．共纳入32名接受体外受精/ICSI的妇女。妇女被分为两组:接受rFSH的组( ）而接受hMG ( )．在周期第3天测定血清AMH，在卵母细胞提取当天测定卵泡液AMH;当天采集外周血进行Ser680Asn基因分型。结果．血清AMH与卵泡液AMH在FSH受体Ser680Asn多态性的基因型上无统计学差异。在3个基因型中，Asn/Asn女性的sAMH/ffAMH比值低于Ser/Ser和Ser/Asn，但无统计学差异。携带Ser等位基因的女性比不携带Ser等位基因的女性有更多的卵泡、回收的卵母细胞和成熟的卵母细胞。的女性 AMH卵泡液水平较低，血清AMH/卵泡液AMH比值较低，差异有统计学意义。FSHR Ser680Asn多态性与AMH水平的基因型差异无统计学意义。结论．对基因多态性(如FSHR的Ser680Asn)的鉴定，以及对卵泡液中内分泌标志物(如AMH)的测定，可能在某种程度上导致对每个妇女的个性化治疗设置。

1.简介

遗传多态性被定义为在一个群体内的一个遗传位点上出现一个以上的等位基因，此外，每个等位基因的出现率必须至少为群体的1% [1］．

卵泡刺激素受体(FSHR)基因的突变和多态性可能影响男性的生殖能力，尤其是女性[2，3.］．在FSHR编码区的8个多态性中，有2个(Thr307Ala和Ser680Asn)在ART协议中被广泛研究，以评估促性腺激素对FSH受体的刺激[4］．FSHR的遗传变异也是不断发展的药物基因学领域的研究课题，作为在接受治疗的个体中选择最合适的治疗方案的工具在体外受精(体外受精)[5，6］．一些研究对FSHR的Ser680Asn多态性进行了研究，并将其作为对IVF/ICSI协议反应的预测指标。对FSHR基因或其他基因的某些多态性的了解，可以提供关于它们在卵巢刺激中的作用的信息，以及关于选择适当的方案的信息，以确保体外受精/ICSI有足够数量的成熟卵母细胞[7］．

为此，Perez Mayorga等人在2000年证明了卵巢对促性腺激素刺激的反应与FSHR基因的多态性有关[8］．他们观察到，与携带Asn等位基因(Asn/Asn和Ser/Asn)的妇女相比，Ser等位基因(Ser/Ser)纯合子的妇女需要更高剂量的外源给药FSH。2002年，Sudo和同事报道了血清FSH水平在不同基因型间的统计学差异[9］．2003年，de Castro等人观察到纯合子Ser (Ser/Ser)的妇女IVF周期取消的比例更高，该基因型在反应不良的妇女中分布更大，对给予重组FSH的刺激反应率也更低[10］．与此相反，Klinkert在2006年的研究中指出，与Asn/Asn基因型相比，Ser/Ser基因型妇女的着床率和怀孕率更高。11］．同年，Loutradis和他的同事报告了参与试管受精的妇女促性腺激素的剂量与卵泡刺激素水平之间的显著相关性[12］．Yao在2011年也报道了Ser/Ser基因型女性的卵泡刺激素水平升高，因此在体外受精过程中需要更高剂量的外源性卵泡刺激素[13］．

AMH是一种二聚糖蛋白，属于TGF-β家庭(转化生长因子-β)．在人类中，AMH基因位于19号染色体上，由5个外显子组成[14］．AMH是女性胃窦前滤泡和胃窦小滤泡颗粒细胞的产物。5- 8mm大小的卵泡对血清AMH的贡献最大[15］．随后，随着卵泡大小的增加，AMH的产生减少并暂停[16］．AMH的产生通过抑制从静息池中招募卵泡来调节卵泡发生，以选择优势卵泡，在此之后，AMH的产生减少[17，18］．

几项研究已经将AMH水平与卵巢储备、体外受精方案中女性的卵巢反应、体外受精尝试的结果、绝经年龄和其他与女性生理和病理相关的条件联系起来[19- - - - - -23］．

Hazout等人在2004年的一项研究中发现，在42岁以下的女性中，血清AMH水平与体外受精结果之间存在显著相关性:较高的AMH水平与更成熟的卵母细胞、更优质的胚胎和更高的妊娠率相关[24］．结果表明，测定血清和卵泡液中的抗抗激素是辅助生殖尝试结果的一个有用的预后指标。2013年，Hattori检查了58名妇女的血清和卵泡液中抗抗激素水平作为预测标记，其中不包括患有多囊卵巢综合征的妇女[25］．在卵泡液或血清中AMH水平较高的妇女临床妊娠率较高。他们的结论是，血清或卵泡液中抗空素水平高似乎与妊娠的临床预后呈正相关。2013年，Lin等报道，AMH可能是卵母细胞数量和胚胎质量好坏的预测指标，特别是囊胚形成百分比[26］．研究还发现，在妊娠和未妊娠的妇女中，AMH血清水平与成熟卵母细胞数量、受精卵数和发育的胚胎数量呈正相关[27］．在Capkin等人的一项研究中，在排卵当天测定了血清和卵泡液中的AMH。血清中AMH浓度与收集到的卵母细胞总数之间存在统计学上显著的正相关。此外，还观察到孕妇血清和卵泡液中AMH浓度均较高。最后，血清和卵泡液中AMH浓度与着床率呈正相关，具有统计学意义[28］．

对于FSH受体，已有文献研究AMH和AMH受体(AMHRII)基因多态性的作用以及对体外受精方案的响应。这些多态性与体外受精参数相关:在AMHRII多态性的非携带者中，基础FSH水平较低，受精率较高，卵泡数量较高，促性腺激素总剂量较低[29］．最近，对最常见的FSHR (Ser680Ans)和AMH II型受体(-482 > G)基因多态性的联合研究表明，携带一种多态性的女性比不携带多态性的女性平均高5.5个单位的AMH水平。在没有基因多态性的女性中，每增加一个单位的卵泡刺激素，血液AMH的平均浓度预计会降低72% [30.］．

本研究的目的是检测收集卵母细胞当天血清和卵泡液中FSH受体Ser680Asn多态性与抗抗激素水平的结合。

需要回答的关键问题是:(我)血清AMH (sAMH)值与FSH受体基因型(Ser/Ser, Ser/Asn, Asn/Asn)是否存在差异?(2)卵泡液中的AMH (ffAMH)和FSH受体基因型(Ser/Ser, Ser/Asn, Asn/Asn)之间有区别吗?(3)抗空素血清和抗空素卵泡液有区别吗?(iv)由于参与研究的女性将接受不同的卵巢刺激治疗方案，那么两种方案中的女性血清抗空素和卵泡液抗空素水平是否存在差异?

2.材料与方法

在这项初步研究中，共有32名妇女在1^圣雅典医学院“亚历山德拉”妇产医院产科/妇科生殖医学部也包括在内。入选标准为22-42岁的女性，无子宫或卵巢异常，根据世卫组织指南，激素水平正常，月经周期正常21-35天，双卵巢完好。每个患者都接受了短的gnrh激动剂治疗方案。在进入受控卵巢刺激(COS)之前，这些女性都没有接受过至少三个月的卵巢刺激或任何其他激素治疗。根据《赫尔辛基宣言》，该议定书得到了我们的伦理委员会的批准，所有参与者都提供了知情同意。

记录以下临床、生化和遗传参数:年龄、不孕年数、既往尝试次数、体重、身高、BMI、FSH、LH、AMH血清、AMH卵泡液、PRL、E2、刺激天数、卵泡数、卵母细胞数、成熟率、胚胎数、受精率、胚胎质量和FSHR多态性Ser680Asn的基因型。

2.1.因为协议

使用了一个简短的gnrh激动剂方案:gnrh激动剂buserelin (Suprefact，赛诺菲-安万特)在周期第2天以0.5 mg的剂量开始，并保持到hCG触发最终的卵母细胞成熟。HMG(绝经期，Ferring)(21名女性)或rFSH (Gonal F, Merck)(11名女性)在第2天以200iu的剂量给药，并根据每日卵巢反应调整剂量。从促性腺激素刺激卵巢的第5天(周期的第7天)开始，每天测量血清E2水平，直到触发最终卵母细胞成熟的那天，肌肉注射10,000 IU hCG(孕烯酰，默克·夏普和多美)。卵泡监测开始于刺激的第6天(周期的第8天)，随后每天进行超声扫描，直到卵母细胞提取。经阴道超声引导穿刺注射10000 IU hCG 36 h后进行卵泡抽吸和卵母细胞提取。黄体期支持提供200 mg的微孕酮，从收集卵子的第二天开始，每天三次经阴道注射，并在14天后测定血清hCG。超声扫描、卵母细胞提取和胚胎移植由中心的两名生育专家进行。同样，卵母细胞分级、受精、早期胚胎发育和胚胎分级由中心的两位资深胚胎学家完成。

2.2.采集外周血和卵泡液

激素评估均在同一实验室进行。在周期的第3天，通过电化学发光免疫分析法(德国曼海姆罗氏分子生物化学公司)检测血清FSH、LH和PRL。在控制性卵巢刺激周期的第5天测量雌二醇水平(E2)，然后每天测量，直到hCG给药那天，使用一种带有电化学发光的特定试剂盒免疫分析法(化学发光微粒免疫分析法- cmia试剂盒，Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, Abbott)。在月经周期的第3天测定了血清抗蛋氨酸，在卵母细胞提取当天也测定了卵泡液中的抗蛋氨酸，使用的是免疫酶法ELISA(美国韦伯斯特AnshLabs)。

在取卵当天，用EDTA小瓶采集患者外周血进行基因分型。样品保存在-20°C。按照制造商的说明，使用试剂盒“pureLink基因组DNA kit Invitrogen, USA”进行DNA分离。随后采用实时聚合酶链式反应(Real-time polymerase chain reaction, PCR)检测Ser680Asn多态性，使用仪器“LightCycler 480 Real-time PCR System”-Roche Applied Science。引物为FSH-RS AGTGTGGCTGCTATGAAATGC[S] 196599-619(56.6℃)和FSH-R A GGCTAAATGACTTAGAGGGACAAGTA[A] 196750-729(56.9℃)。使用的探针是SP [A] CCCAGAGTCACCAATGGTXITCCA - PH [S] 196697-718(62.1°C)。该协议在别处有描述[31］．

2.3.统计分析

统计分析使用社会科学统计软件包(SPSS)，版本24，而Sasieni算法(1997)和Hardy-Weinberg平衡使用在线计算器，可在http://ihg.gsf.de．用于统计假设控制的统计方法是两个独立的样本 -2比例检验(正态近似)和参数单因素方差分析(ANOVA)。定性资料采用卡方检验(必要时采用Fisher精确检验)。非参数Mann-Whitney检验必要时采用Kruskal-Wallis试验。一个< 0.05为有统计学意义。所有值都表示为 ，除非另有说明。

3.结果

这项研究包括了32名参加试管受精/ICSI项目的妇女。两种促性腺激素被用于促排卵:重组、人FSH (rFSH, 11名女性)和人绝经期促性腺激素(hMG, 21名女性)。研究了女性卵泡刺激素受体基因的Ser680Asn多态性及血清和卵泡液中AMH值。

3.1.Ser680Asn基因分型

根据Ser680Asn基因型的女性分布如下:5/32(15.6%)女性为Ser等位基因(Ser/Ser)纯合子，20/32(62.5%)女性为Ser/Asn等位基因杂合子，7/32(21.9%)女性为Asn/Asn等位基因纯合子。虽然本研究的参与者数量较少，但这三种基因型的分布与之前发表的希腊人群中的流行率一致。

3.2.根据Ser680Asn多态性的临床和生化特征

记录32例患者的临床和生化特征。根据Ser680Asn多态性基因型(如表所示)将妇女分组1)．如表所示1，不同基因型女性在年龄、不孕年数、血清AMH、卵泡AMH、LH、hCG日雌二醇、卵泡和卵母细胞数量等指标上差异无统计学意义。Ser等位基因纯合子的女性FSH水平较高( ）与其他两种基因型相比(值0.019)。此外，成熟的MII卵母细胞数量在Asn/Asn女性中较低( )，以及受精卵的数量( ）在统计上有显著意义的方面(分别为0.035和0.026)。此外，Ser/Asn妇女的受精率较高( ， 值0.021)。

关于本研究的目的，血清AMH和卵泡液AMH在FSH受体Ser680Asn多态性基因型上无统计学差异。3种基因型的sAMH/ffAMH比值在Asn/Asn女性中较低( ）than Ser/爵士( ）和Ser/Asn ( )，但无统计学差异(值0.096)。

根据是否有Ser等位基因对患者进行分组，我们有两组:正常为纯合子(Ser/Ser)，与多态性为纯合子(Asn/Asn)相比为杂合子(Ser/Asn)。表格2介绍结果;只显示统计上显著的值。携带Ser等位基因的女性比不携带Ser等位基因的女性有更多的卵泡、回收的卵母细胞和成熟的卵母细胞，并且这种差异在所有三个参数上都具有统计学意义。

3.3.根据AMH的临床和生化特征

根据血清AMH水平，将女性分组。根据弗莱明的分类[32，女性被分为两组。截止点为2.22 ng/ml。因此，第一组包括患有 ，被标记为反应不良的，而第二组包括患有 ．

比较两组患者的年龄、不孕年数、既往尝试次数、BMI、FSH、卵泡刺激素、血清卵泡刺激素/卵泡刺激素刺激素比、LH、hCG给药日雌二醇、卵泡数、卵母细胞数、成熟率、受精卵数、受精率(表2)3.)．

两组在年龄、卵泡液抗炎素、血清抗炎素/卵泡液抗炎素比值上差异有统计学意义。更确切地说，是有血清的女性 年龄较大(值0.015 using -测试和曼-惠特尼值为0.019 )，像预期的那样。还有，患有 出现较低的AMH卵泡液水平(值0.000使用 -测试和使用曼-惠特尼计算0.001 ）血清抗蛋氨酸抗蛋氨酸/卵泡液抗蛋氨酸比值降低有统计学意义(值0.027 using -测试和曼-惠特尼值为0.041 )．FSHR Ser680Asn多态性与AMH水平的基因型差异无统计学意义。

数字1介绍了参与研究的妇女携带的基因型类型(Ser/Ser, Ser/Asn, Asn/Asn)和AMH血清水平的分布情况。定义了三个AMH等级:A类涉及到与更年期对应的血清AMH值(0-0.44 ng/ml)， B类涉及到与生育能力低下对应的AMH值(0.44-2.22 ng/ml)， C类涉及到与生育能力正常对应的AMH值( )．由于女性数量有限，我们没有进一步分析每一类卵巢反应的特征。

大多数妇女为Ser680Asn多态性杂合子，具有与亚生育能力相对应的AMH值。分布最低的组合是与更年期对应的AMH值的Ser/Ser。

3.4.促性腺激素治疗的临床和生化特征

根据用于促排卵的促性腺激素方案，妇女被分组。其中一组接受重组人促性腺激素(rFSH)，另一组接受人绝经后促性腺激素(hMG)。

两组妇女在卵泡数、回收卵母细胞数、成熟卵母细胞数、受精卵数、受精率、优质胚胎数等参数上差异有统计学意义(表2)4)．更具体地说，接受rFSH治疗的妇女在参数测试和非参数测试中，以统计显著的方式在上述所有特征方面表现更好。

随后，他们被分为三类:与绝经相对应的AMH水平(AMH值:0-0.44 ng/ml)，与生育能力低下相对应的AMH水平(AMH值:0.44-2.22 ng/ml)，与生育相对应的AMH水平(AMH值:≥2.22 ng/ml)。这种分组结果在统计上有显著差异，报告在表中5．

从女性的血清AMH值来看，rFSH治疗( )，大多数女性的AMH值与不育相对应(81.8%)，而其余的AMH值与生育相对应(18.2%)。另一方面，大多数接受hMG的妇女也有与不孕相对应的AMH值(38.1%)，而33.3%的妇女的AMH值对应绝经，28.6%的妇女的AMH值对应生育。

4.讨论

目前的初步研究旨在检查参与体外受精/ICSI计划的妇女中FSH受体Ser680Asn多态性和血清和卵泡液中AMH水平与卵巢反应结局可能的联合作用。这是第一次评估血清抗抗激素和卵泡液抗抗激素值的关系，并评价这些参数与参加体外受精计划的妇女的FSHR基因多态性Ser680Asn的关系。此外，研究了接受不同治疗方案的妇女血清抗空素和卵泡液抗空素水平的可能差异。

对妇女基因谱的鉴定和确定可作为预测抗逆转录病毒治疗结果的有用工具。未来的展望是个性化的卵巢刺激，在这个方向上根据每个女性的基因特征个性化治疗。由于卵泡刺激素是卵泡发育成熟所必需的激素，并通过其受体(卵泡发育中的颗粒细胞)起作用，因此已有多项研究集中于卵泡刺激素受体Ser680Asn基因多态性的研究。在许多研究中，这种特殊的多态性与体外受精中的卵巢刺激参数有关。卵巢对FSH刺激的反应已被证明与FSHR基因型有关[8]，因此，FSH受体基因的突变和多态性都可能影响生殖能力。先前的研究报告称，了解FSHR基因多态性以及激素受体的其他多态性可以为卵巢刺激的效果和适当方案的选择提供信息[31，33，34］．

研究人群中大多数为FSHR基因Ser680Asn多态性的杂合子Ser/Asn(62.5%)，而携带Ser/Ser基因型的女性只占少数(15.6%)。这个频率与当代文献中描述的频率相似[8，31，33，35］．此外，根据Tang等人的meta分析，这些基因型在全球人群中的频率。[36]为40.1% Asn/Asn, 44.6% Asn/Ser, 16.8% Ser/Ser。在另一项希腊研究中，IVF组的分布为Ser/Ser 24.6%， Ser/Asn 59.8%， Asn/Asn 24.60% [30.］．这些数据表明，本研究中的Ser/Asn频率分布与文献中已知的分布一致，这加强了本研究，即使受试者数量较少。

另一个有趣的发现是研究人群的卵泡刺激素水平。与其他两种基因型相比，Ser/Ser基因型妇女的FSH水平有统计学意义上的显著增高。这一结果与其他研究者一致[8，12，13］．在以较高基础卵泡刺激素血清浓度为特征的病例中，需要较高剂量的卵泡刺激素[37］．

本研究还显示，Asn/Asn组女性的成熟卵母细胞数量较低，受精卵数量也较低，具有统计学意义。此外，多型型女性杂合子受精率较高。值得注意的是，Asn/Asn组女性的卵泡和卵母细胞数量较低，差异具有统计学意义。因此，在携带Ser/Ser或Asn/Asn基因型的病例中，建议使用高剂量促性腺激素启动促排卵方案似乎是合理的。

本研究的结果表明，参与试管受精的妇女群体受Ser等位基因的存在所青睐。具体来说，具有Ser等位基因的女性比没有Ser等位基因的女性有更多的卵泡、卵母细胞和成熟的MII卵母细胞，并且这种差异在所有三个参数上都具有统计学意义。这一发现与早期的一项研究一致[33，在Ser等位基因纯合子的女性中收集了更多的卵泡和卵母细胞。

此外，我们分析了参与研究的妇女的分布与组合“多态-AMH类”的关系，3个基因型和3个AMH类-A类AMH水平对应绝经，B类AMH水平对应低生育能力，C类AMH值对应正常生育能力。大多数妇女是Ser680Asn多态性的杂合子，具有与低生育能力相对应的AMH水平。另一方面，Paschalidou最近研究了希腊试管受精/ICSI妇女FSHR基因-29 (G > A)启动子多态性。-29 (G > A)启动子多态性的多态等位基因也与卵母细胞数量的增加和质量的提高相关。因此，这一观察表明，同一基因的不同多态性有不同的结果;因此，我们需要进一步的研究，以确定在IVF尝试前属于“低生育组”或反应不良的表型组患者的适当基因型，以便实施特殊的诱导排卵方案。

本研究的主要目的是研究血清抗抗激素和卵泡液抗抗激素与不同基因型FSHR Ser680Asn多态性的比较。观察到，在所有三种基因型中，血清和卵泡液中的AMH水平是相似的。在3个基因型中，我们观察到Asn/Asn女性的sAMH/ff AMH比值低于Ser/Ser和Ser/Asn女性，但无统计学差异(值0.096)。

研究也报道了在进行体外受精的妇女中使用血清抗AMH，不仅作为怀孕率的预测因素[38也可以作为对接受体外受精的妇女进行个性化治疗的有用工具[39］．本研究的结果与目前文献中有关AMH与女性年龄关系的研究结果一致。我们的研究结果显示 比女性年龄大 统计上的显著性，正如预期的那样。

本研究的另一个有趣的发现是血清抗空素和卵泡液抗空素之间有统计学意义的正相关。更确切地说，是女性 (对应于不良反应者的抗抗激素水平)的卵泡液中抗抗激素水平比有抗抗激素的女性低 ．此外，我们观察到，血清抗空素水平较差的女性与其他组女性相比，sAMH/ff抗空素比率较低，同样具有统计学意义。与血清测量相比，卵泡液中抗抗激素的测量存在很大的现实困难，因此对其的研究并不多。这一观察结果得到了早期研究的支持[25，28］．

在本研究中，关于FSHR的遗传谱，杂合子组FSH水平较低，成熟的MII卵母细胞和受精卵数量较高，受精率也较高。许多研究人员揭示了其他的多态性，特别是AMH和AMHRII。上述结果与我们之前对AMH和AMH II型受体(AMHRII)单核苷酸多态性(SNPs) Ile49Ser和-482A > G的研究一致，基础FSH水平较低，受精率统计学上较高，卵泡数较高，促性腺激素总剂量在AMHRII多态性非携带者中[29］．考虑到所有这些，我们可以假设这些在不同SNPs中的遗传观察支持这样一个概念，即某些基因的组合，如AMH和AMHRII多态性或ESR1,2多态性，以及与控制卵巢刺激参数相关的FSHR SNPs，可能为预测进入IVF/ICSI项目的特定妇女亚组的卵巢反应提供手段。如果目标是确定预后不良的妇女，那么这项工作可能更有吸引力。

在促性腺激素的促排卵类型、重组促排卵类型和尿促排卵类型方面，我们观察到rFSH治疗的女性在卵泡数、卵母细胞数、成熟MII卵母细胞数、受精卵数、受精率、优质胚胎数、子宫内膜厚度等方面占优势。目前已有一些系统的研究对rFSH和hMG进行了比较在体外施肥协议，获得的结果仍有争议[40- - - - - -42］．在本研究中，接受rFSH治疗的女性的AMH值对应于“不孕”(81.8%)，而其余的AMH值对应于“生育”(18.2%)。有趣的是，即使81.8%的rFSH组的AMH值很低，但他们在卵泡数量、卵母细胞数量和受精率方面都表现出非常好的促排卵反应。然而，我们必须强调的是，在rFSH组中没有一个女性的AMH非常低。这是我们结论的一个偏差，因为这可能是为什么接受rFSH的妇女有更好的结果(更多的卵母细胞等)，而接受hMG的妇女有最差的AMH值，因此在卵巢刺激方案中最差的结果。

第3天血清卵泡刺激素，确实被认为是卵巢功能的预测标志。此外，较高的血清AMH水平与大量回收的卵母细胞相关，较低的血清AMH水平可以预测卵巢反应不良。问题来了，AMH和/或FSH是否可以可靠地预测促排卵方案的结果?最近，对这两种激素(FSHR (Ser680Ans)和AMHR II (-482 > G)的受体多态性的研究表明，与不携带多态性等位基因的女性相比，拥有一个多态性等位基因的女性的AMH水平平均高出5.5个单位。在没有基因多态性的女性中，每增加一个单位的卵泡刺激素，血液AMH的平均浓度预计会降低72% [30.］．然而，如果我们在这一观察之前，那么FSH和AMH值及其基因受体多态性都可以作为预测卵巢刺激结果的生物标志物。

5.结论

本研究的设计强调了卵泡液中某些标记物的可能作用，并就AMH对卵巢结局的评估价值提供了一个有趣的观点。主要问题是样本数量少;很明显，关于snp和AMH等标记的作用的类似问题需要其他研究小组和更大的样本来确认，以便获得更多的统计力量。

未来的理想目标是使用适当的遗传标记来更好地预测卵巢对促排卵方案的反应，并为我们的患者提供更好的结果。在本研究中，对基因多态性(如FSHR的Ser680Asn)的识别，以及对卵泡液中内分泌标记物(如AMH)的测定，可能在某种程度上导致基于DNA测序的每个女性的个性化治疗设置。特别有用的是生物统计学，它在信息程序中使用算法，能够同时快速分析多个基因位点及其与卵泡发育、着床和怀孕相关因素的关系(全基因组关联研究- wgas)。

数据可用性

用于支持本研究结果的女性数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在任何利益冲突。

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