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Samira Choopani, Mehdi Nematbakhsh, "大剂量雌二醇治疗高血压大鼠肾血管对血管紧张素II的反应:Mas受体的作用",国际血管医学杂志, 卷。2021, 文章的ID6643485, 8 页面, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/6643485
大剂量雌二醇治疗高血压大鼠肾血管对血管紧张素II的反应:Mas受体的作用
摘要
背景.高血压是世界上最重要的死亡原因之一。肾素-血管紧张素系统(RAS)和雌二醇是调节女性动脉血压的两种重要物质。然而,高血压、RAS和性激素雌二醇可能会影响肾血管反应。本研究旨在确定Mas受体(MasR)在两只肾一夹(2K1C)高血压大鼠雌二醇治疗后血管紧张素II (Ang II)给药后肾血管反应中的作用。方法.切除卵巢的大鼠接受2K1C或非2K1C,同时用雌二醇治疗(500μG /kg/周)或安慰剂,为期4周。随后,在麻醉下,测定了分级剂量Ang II和MasR阻断剂(A779)或其载体的肾血管反应。结果.A779或其载体未改变平均动脉压(MAP)、肾灌注压(RPP)和肾血流量(RBF)。然而,在非2k1c大鼠中,Ang II输注以剂量相关方式降低RBF并增加肾血管阻力(RVR)反应( ).在接受A779治疗的去卵巢雌二醇大鼠中发现了最大的反应( )在非2k1c大鼠中。在2K1C高血压大鼠中未发现此类发现。例如,在接受A779的雌二醇处理的大鼠中,在1000 ng/kg/min的Ang II输注下,RBF从 来 在非2k1c大鼠中,它从 来 ml/min。结论.2K1C诱导的高血压可能减弱A779和雌二醇在Ang II输注肾血管反应中的作用。这种反应可能与2K1C高血压大鼠中Ang II型1受体(AT1R)表达的降低有关。
1.简介
高血压导致约940万人死亡,超过一半的中风和缺血性心脏必威2490病[1].预计到2025年,全世界将有超过10亿人患有高血压[2].肾动脉狭窄是2-4%患者高血压的原因,纤维肌肉发育不良和动脉粥样硬化闭塞是肾血管性高血压的两种类型[3.].肾素-血管紧张素系统[4]和雌二醇[5]是调节女性动脉血压的两个重要因素,高血压患者需要考虑。
血管紧张素(Ang) II通过两种类型的1和2受体(AT1R和AT2R)发挥作用,而Ang 1-7则通过Mas受体(MasR)发挥作用[6].MasR与AT1R或AT2R之间也存在异源二聚和功能相互作用[7].
RAS成分的表达在两性之间是不同的[4],而女性对Ang ii型高血压较不敏感[8]因为女性的AT2R/AT1R比例较高[9,10].女性对Ang II的反应由AT2R介导[9]通过雌激素依赖机制[11].雌性大鼠肾脏MasR表达高于雄性大鼠[12],且正常血压的雌性大鼠对Ang II输注的肾血流(RBF)反应高于雄性[13].MasR封锁[8]或血管紧张素转换酶2 (ACE2)敲除[14也逆转了对Ang II输注的性别差异。
在高血压的实验模型中,性激素对肾内RAS的调节与性别二态性有关[15,16].研究表明,雌性大鼠因肾内Ang 1-7-ACE2-MasR通路而受到肾血管性高血压的保护[17,18].在高血压大鼠中,外源性Ang II输注前后,雌性肾皮质Ang 1-7水平明显高于雄性。雌性高血压大鼠可能将大部分外源性Ang II转化为Ang 1-7 [8].
两肾一夹(2K1C)提供了Ang ii诱导高血压的模型。Kim等人发现AT1R的表达未受抑制,而MasR的表达在切除的肾脏中下降[19].此外,2K1C高血压诱导5周后,切除肾皮质的AT1R/MasR比值升高[19].
由于Ang II和Ang 1-7受体相互作用[20.- - - - - -22], RAS对高血压的直接作用[23],雌二醇对RAS成分调控的影响[15,16],高血压动物的肾血管反应可能与非高血压动物不同。因此,我们推测高血压可能是限制雌激素和MasR对Ang II给药后肾血管反应的影响的一个因素。为了验证这一假设,我们同时对去卵巢大鼠进行2K1C和雌二醇治疗,并测定了含和不含MasR阻断剂(A779)的Ang II给药对肾血管的反应。该结果可能为临床了解肾血管性高血压与RAS成分之间的相互作用提供一些信息。
2.材料与方法
2.1.动物
雌性Wistar大鼠44只(7-9周龄),取自伊斯法罕医学科学大学水电解质研究中心动物馆。大鼠被安置在温度为23°C - 25°C,光照/黑暗周期为12小时的环境中,它们可以自由地获得鼠粮和自来水。该动物实验得到了伊斯法罕医学科学大学伦理委员会的批准,并遵循了美国国立卫生研究院的动物治疗指南(IR.MUI.MED.REC.1397.327)。动物接受卵巢切除手术,并将它们分为非2K1C(对照组或正常)和2K1C(高血压)。
2.2.卵巢切除术
用水合氯醛(450 mg/kg;IP)和xylazine (10 mg/kg;IP)。在腹下区域开2cm切口行卵巢切除术,打开腹肌,收肠。卵巢管被结扎以防止出血,卵巢被小心地取出。肌肉和皮肤切口被缝合,动物被放置在加热的灯下恢复[24].
2.3.两肾一夹(2K1C)高血压
在切除卵巢的同时,44只动物中21只在右侧腹部切口行2K1C,分离右肾动脉,在动脉周围放置u型银夹(管腔直径0.2 mm)诱导部分闭塞[17].另外23只切除卵巢的动物也接受了完整的手术干预,只是没有在动脉周围使用银夹子。这些动物被认为是对照组或正常(非2k1c)。四周后,我们使用左肾(未切除)进行测量。
2.4.补充雌二醇
从非2K1C和2K1C大鼠中选取的22只动物接受高剂量戊酸雌二醇(Aburaihan Co.,德黑兰,伊朗)通过肌肉注射溶解在芝麻油中4周(500μg/kg/周,IM) [24].来自非2K1C和2K1C大鼠的非雌二醇处理组(23只动物)仅接受香油作为安慰剂。28天后,进行手术准备;这些动物接受手术,记录它们的血压,并确定肾脏血管对Ang II输注的反应。
2.5.实验设计小组
基于上述信息,我们设计了4个研究组。
第一组( ):未去2k1c卵巢的大鼠用芝麻油作为安慰剂。该组被分为两个亚组,接受A779 ( )或其车辆( ).
第二组( ):非2k1c去卵巢大鼠用芝麻油雌二醇处理(500μ克/公斤/周)。该组被分为两个亚组,接受A779 ( )或其车辆( ).
第三组( ): 2K1C去卵巢大鼠用芝麻油作为安慰剂。该组被分为两个亚组,接受A779 ( )或其车辆( ).
第四组( ): 2K1C去卵巢大鼠用芝麻油雌二醇处理(500μ克/公斤/周)。该组被分为两个亚组,接受A779 ( )或其车辆( ).
2.6.手术准备
实验当天,大鼠用脲烷(1.7 g/kg)麻醉−1i.p。默克,德国),气管插管以促进自主呼吸。用聚乙烯管(PE 9658, Microtube Extrusions, North Rocks NSW, Australia)对左颈静脉、左颈动脉和左股动脉插管,进行药物输注、收缩压(SBP)和平均动脉压(MAP)以及肾灌注压(RPP)测量。为了记录压力,动脉导管(颈动脉和股动脉)连接到压力传感器和桥式放大器(ADInstruments,澳大利亚),并连接到数据采集系统。将大鼠置于侧位,暴露左肾,轻轻与周围组织分离,置于肾杯内。然后将其动脉隔离,在其周围放置超声流量探头(TRANSONIC MA0.7PSB, flow probe, USA),直接测量RBF。此外,在肾动脉上方隔离腹主动脉,并在主动脉周围放置可调节的封堵器以控制Ang II输注时的RPP。实验期间连续测量SBP、MAP、RPP和RBF。
2.7.试验协议
手术准备后,观察大鼠30分钟以达到稳定状态。MasR拮抗剂(A779) (Bachem Bioscience Inc., King of prusas, PA, USA)注射一次(50μG /kg),然后注入50的剂量μg / kg / h (13],其载液(0.9%生理盐水)等体积给药至实验结束。载体或拮抗剂通过微注射泵(New Era pump System Inc., Farmingdale, NY, USA)注入。A779输注或其载体输注后30分钟被认为是产生拮抗作用的时间。然后,使用微注射泵(New Era pump System Inc., Farmingdale, NY, USA)以剂量相关的方式静脉输注Ang II(30,100,300和1000ng /kg/min)。每次注射15分钟。每个阶段的最后3-5分钟测量收缩压、MAP、RPP和RBF。肾血管阻力(RVR)由RPP/RBF比值测定。最后,大鼠被过量麻醉药物杀死,肾脏和子宫被取出并称重。
2.8.统计分析
数据表示为 采用SPSS 20统计软件进行分析。基线数据采用单因素方差分析(ANOVA)。采用重复测量方差分析比较各因子组及治疗(药物治疗前及治疗中)对基础变量的影响及其相互作用。使用事后分析LSD来确定每组内的具体影响。对Ang II的MAP、RPP、RBF和RVR反应报告为基线值的百分比变化,并通过重复测量ANOVA与因子组和处理(30、100、300和1000 ng kg)进行比较-1最小值-1Ang II)及其相互作用。 被认为有统计学意义。
3.结果
3.1.基线测量
在A779或其对照用药前的平衡期,未观察到基础收缩压、MAP、RPP和归一化至左肾重量的RBF (RBF/gLKW)有显著差异(表779)1).然而,在非2K1C动物和2K1C动物之间,收缩压、MAP和RPP检测到显著差异,这证实了2K1C大鼠的高血压诱导。此外,雌二醇处理过的动物的子宫重量每100克体重(UT/100gBW)比载体处理过的动物更大,这证实了雌二醇的作用(表2)1).
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数据显示为
.的值由单因素方差分析得出。具体的对比是通过LSD事后比较产生的。OVX:切除卵巢的;ES:雌二醇;LKW:左肾重量;BW:体重;UW:子宫重量;KW:肾重;SBP:收缩压;MAP:平均动脉压; RPP: renal perfusion pressure; RBF: renal blood flow per gram kidney weight; RVR: renal vascular resistance.与非雌二醇组比较差异显著(
).
#与非2k1c组差异显著(
).
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3.2.拮抗剂的作用
虽然MAP和RPP略有变化( )非2k1c大鼠对A779或其载体输注的反应,在A779亚组与其载体之间没有检测到差异。此外,在2K1C动物中,载具或拮抗剂没有改变MAP、RPP和RBF/gLKW(图1).例如,在23只非2k1c大鼠中,MAP和RPP百分比(%)的变化降低了 而且 ,, RBF增加 ,而在21只2K1C大鼠中,MAP、RPP和RBF均降低 , ,而且 ,分别。
3.3.对Ang II输注的反应
输注Ang II导致MAP的剂量相关增加,这在非2K1C和2K1C大鼠中相似( )(图2).这种增加在A779或其车辆亚组中相似,但在非2k1c组中比2k1c组更大。在所有组中,通过在肾动脉上方的腹主动脉周围操作主动脉钳,在分级输注Ang II期间,RPP保持相对恒定。因此,预计RPP没有显著差异(图2).
在非2K1C和2K1C大鼠中,Ang II输注后RBF %变化降低,RVR %变化增加,并呈剂量相关关系(图2; ).然而,在非2k1c去卵巢雌二醇处理的大鼠中,虽然A779受到显著影响,但对Ang II输注的RBF %反应显著增加( ),这与其他亚组不同。另一方面,在2K1C去卵巢雌二醇大鼠中,虽然A779没有影响,但两亚组之间对Ang II输注的RBF反应没有差异(图2).例如,剂量为1000ng kg−1最小值−1Ang II减少了RBF从 来 ml/min,增加RVR 来 mmHg·min/ml在接受A779的去卵巢非2k1c雌二醇处理的大鼠中。而在接受A779的2K1C雌二醇处理的大鼠中,Ang II输注(1000 ng kg−1最小值−1)减少了RBF 来 ml/min,增加RVR 来 毫米汞柱·最小/毫升(图2).
4.讨论
本研究的主要目的是确定MasR和雌二醇在正常血压和2K1C高血压大鼠输注Ang II后肾脏血流动力学反应中的作用。主要发现表明,2k1c诱导的高血压减弱了A779和雌二醇对Ang II输注肾脏血流动力学反应的影响。
这里必须讨论三点。首先,在实验性高血压模型中,有一些证据表明高血压会影响RAS成分[17,19,25].AT1R在双肾中表达降低,而在2K1C大鼠被剪肾中,MasR表达降低,而在剪肾后5周,被剪肾皮层中AT1R/MasR比值升高[19].此外,2K1C高血压大鼠双肾AT1aR蛋白水平降低[24].因此,在2K1C模型中,AT1R表达的降低可能会降低RBF和RVR对Ang II给药的反应。
其次,雌二醇的剂量是另一个影响RAS成分的点。雌二醇的舒张血管作用由AT2R发挥,但AT更高1R /在2R比值见于雌性高血压动物[10].然而,先前的一份报告表明,高剂量雌二醇可增强正常卵巢切除大鼠对Ang II的RBF和RVR反应[24].在Ang ii诱导的高血压发展过程中,约五分之一的血管收缩是通过AT发生的必威24902R (26],而高剂量的雌二醇会导致血管收缩[24].另一方面,怀孕期间雌激素水平过高或使用口服避孕药会刺激RAS,并可能导致血浆肾素水平显著升高[27].卵巢切除术本身已被证明能增加AT1R在肾脏、心脏和大脑中的表达和结合[28].总的来说,高剂量雌二醇是增加血管对Ang II的收缩反应的一个因素[24].
第三,MasR似乎在2K1C高血压模型中起着重要作用。MasR是一种性别特异性受体,其阻断剂可减少雌性大鼠的RBF,但对雄性大鼠无影响[13].急性肾内MasR阻断不会改变正常血压大鼠的肾功能,但会显著降低2K1C大鼠的肾血流动力学[29].Lee等人报道,由于管内ACE2、MasR和Ang水平升高,雌性大鼠比雄性大鼠更能抵抗高血压1-7 [17],而A779会导致血压升高[30.].Ang II输注仅在高血压雄性大鼠中降低AT1R表达,增加AT2R表达,而在雌性大鼠中只增加MasR表达[8].此外,高血压大鼠肾脏中MasR的表达未发生变化[31].在Goldblatt肾血管模型中,ACE2和MasR在双肾皮层和髓质中的表达降低[32,33].因此,当MasR被阻断时,2K1C去卵巢雌二醇处理大鼠对Ang II输注的RBF和RVR反应的降低可能与AT1R表达的降低有关[19].
这项研究涉及到一些局限性,应该在这里解释一下。我们没有测量可能因雌二醇治疗和2k1c诱导的高血压而改变的MasR、AT1R和AT2R的表达。我们也没有使用不同剂量的雌二醇来发现Ang II给药后肾脏血流动力学反应的剂量反应。然而,雌二醇治疗动物子宫重量的增加被认为是雌二醇治疗有效性的证据。
5.结论
高血压是影响RAS成分的一种现象。因此,2K1C诱导的高血压降低了A779和雌二醇在Ang II输注后RBF和RVR反应中的作用,这是由于AT1R和MasR在未切断肾脏中的表达减少。这些发现可作为肾动脉狭窄等肾血管性高血压患者临床治疗的参考。
数据可用性
资料可按要求提供。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
致谢
本研究得到伊斯法罕医学科学大学的支持(资助号1397327)。
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