麻风病流行区与非流行区母婴麻风病患者IL-17和FOXP3+水平比较

摘要

麻风病，一种慢性感染麻风杆菌美国有复杂的传播问题，使根除计划变得困难。麻风病流行地区的新病例和持续传播使生活在流行环境中的人容易感染麻风病。这可能是由于生活在麻风流行地区的个体免疫系统失调引起的。男性麻风病患者数量较多，但女性麻风病患者由于与家庭成员的密切接触、在家庭中的角色和养育子女等原因，对家庭健康状况的影响更大。这可能会导致儿童麻风病患者的增加。我们通过比较流行地区和非流行地区麻风病母婴患者中IL-17和FOXP3+的水平来研究免疫系统失调。研究结果发现，MB麻风患者组和对照组之间IL-17水平有统计学上的显著差异( )，对照组中IL-17水平较高。生活在流行地区的健康儿童和生活在非流行地区的健康儿童之间FOXP3+水平也有显著差异( )，在流行地区的健康儿童中观察到更高的FOXP3+。

1.简介

麻风病是一种由耐酸细菌引起的慢性感染，麻风杆菌［1］．麻风病复杂的传播问题导致了未完成的根除计划，留下了麻风病流行区。根据世卫组织2020年的最新数据，已登记的麻风病病例为177,175例，患病率为每百万人口22.7% [2］．印度新增麻风病病例最多，为114,451例，其次是巴西(27,863例)和印度尼西亚(17,439例)，其中1,121例为二级残疾(G2D) [2］．

印度尼西亚几乎所有东部省份都是麻风病高发地区。根据2019年印度尼西亚最新的卫生状况，东爪哇省是印度尼西亚西部(苏门答腊和爪哇岛)麻风病病例最多的省份，有2940例，每百万人口的G2D率为8.06例。女性麻风新增病例1150例(39.12%)，儿童麻风新增病例202例(6.87%)[3.］．

在流行地区发现的新病例数量相对稳定，可能是由于未能打破传播链造成的[4］．麻风病传播链的终止取决于细菌(微生物方面)、宿主(免疫方面)和环境因素等几个方面[4，5］．

生活在麻风病流行环境中的人，由于免疫系统失调，更容易感染麻风病麻风杆菌．虽然麻风病患者的性别分布表明男性比女性受影响更大，但印度尼西亚以前的一项研究表明，由于对麻风病的耻辱和歧视，女性患者受影响更大[6］．妇女的健康，特别是育龄妇女的健康，可能影响到家庭的健康状况。妇女在照顾家庭方面的主导作用增加了患有麻风病的妇女将疾病传染给其他家庭成员，特别是其子女的机会。在怀孕期间，经历过感染、营养不良、肥胖和暴露在香烟烟雾中的妇女可能会导致她的孩子免疫失调[7］．此外，发展中国家的女性在任何与健康有关的问题上往往得到较晚的保健治疗[8］．生活在麻风病流行环境中的社区，如果不能解决免疫系统失调的原因，就会导致麻风病的传播麻风杆菌细菌更容易感染，因为宿主更容易感染麻风病[9］．与非麻风病流行地区相比，没有发现新的麻风病病例，并与良好的免疫系统状况有关[10］．免疫系统的增强从生命开始就逐渐进行，其中之一是通过受环境影响的围产期健康状况。

有四种细胞在人体对麻风病的免疫反应中发挥作用，即通过Th1、Th2、Treg和Th17细胞[9］．Th1和Th2与麻风病免疫系统相关已被广泛研究。Th1和Th2反应缺陷被认为是导致麻风病临床表现差异的原因之一。然而，最近的研究解释了其他T细胞亚群的可能性，如Treg和Th17 [11- - - - - -13］．

此前，Treg细胞的作用是保持Th1和Th2免疫反应对麻风病的平衡[14］．Treg和Th17在免疫系统对麻风病的稳态中发挥作用，并有其特定的作用。Th17是最近发现的效应T细胞之一，作为促炎细胞。Th17细胞通过产生诱导型一氧化氮合酶(iNOS)来消除活性氧对麻风病感染具有保护特性麻风杆菌［15，16］．Th17细胞产生促炎细胞因子IL-17，在临床表现较好的麻风病患者如PB/ tuberloid tuberculoma (TT)型患者中表达增加[5，11］．相反，Treg通过抑制Th17等效应T细胞的激活，并通过炎症和趋化因子介质在损伤部位激活、增殖和招募其他Treg细胞，发挥调节炎症活性的作用[16］．多菌性(MB)麻风病中发现的免疫系统失调导致treg积累[12］．最近的研究表明，具有FOXP3+转录因子的Treg细胞参与了免疫应答的下调[13］．这可能与边缘性(BL)/麻风(LL)型等临床表现较差的患者FOXP3+ Treg细胞表达增加有关。传播与机体免疫失调之间的密切关系促使作者对麻风病流行区和非流行区麻风病患者IL-17和FOXP3+水平的差异进行了研究，特别是在女性和儿童患者中。

2.方法

2.1.研究设计和数据收集技术

本研究于2020年3月在东爪哇省图班摄政的麻风病流行村和非流行村采用横断面设计进行。根据2018年最新的东省卫生概况数据，图班摄制区是麻风病高发地区，有173例麻风病，占东爪哇麻风病总病例的5.09%，儿童麻风病患者的比例为5.81% [17］．

受试者分为5组:A组为麻风病流行区儿童(L)和健康母亲(H);B组为流行地区的健康儿童(H)和麻风病母亲(L);C组为麻风病流行地区的麻风病儿童和麻风病母亲(L);D组为流行地区的健康儿童和健康母亲(H);E组为非流行地区的健康儿童和健康母亲(H)(图1）.

通过采集血样，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定血液循环中IL-17和FOXP3+的水平，获得研究数据。采集了患者和对照组的血液样本。对于ELISA，在无菌试管中采集血液，以50 g离心15分钟。根据人IL-17量化激酶酶联免疫吸附测定试剂盒和人FOXP3+酶联免疫吸附测定试剂盒的制作指南，分离血清并在- 80°C保存，直到用于估计IL-17和FOXP3+。采用纳入和排除标准收集本研究的参与者，获得的样本数量为82例(41名母亲和41名儿童)。本研究的入选标准为(1)20-49岁的育龄/育龄女性和5-18岁的儿童，(2)诊断为麻风病的患者，(3)同意参与本研究并签署知情同意书的患者。有严重麻风反应、怀孕、过敏、自身免疫或其他全身性疾病的患者被排除在本研究之外。

2.2.统计分析

数据使用Microsoft Excel表格进行处理，并使用IBM SPSS软件进行分析(IBM公司，Armonk, NY, USA)。使用描述性统计和交叉表格来呈现数据。组间比较采用方差分析检验。一个价值<0.05为有统计学意义。

3.结果

这项研究于2020年3月在东爪哇省的Tuban Regency进行。共获得82份样本(41名母亲和41名儿童)。采用ELISA法测定血液中IL-17和FOXP3+的水平。本研究结果见表1(总结于图2)及表格2(总结于图3.）.

4.讨论

基于本研究结果，我们发现流行地区MB儿童组与非流行地区健康儿童组IL-17水平差异有统计学意义( ）.基于状态的母亲和孩子之间的麻风病人在流行地区,显著结果也获得了MB麻风病儿童A和C组与对照组(nonendemic地区健康的病人),MB麻风病儿童A和C组与对照组,PB麻风病母亲在C组与对照组,MB麻风病母亲组与对照组B和C, MB麻风病母亲组与对照组B和C,健康母亲A组为对照组。

本研究中IL-17水平的检测结果与Sadhu等人的研究结果相似，证明BT/TT型麻风病患者中Th17的表达较BL/LL型患者更为显著( )，PB麻风病患者的IL-17水平高于多菌(MB)麻风病[12］．这与我们的研究结果一致，对照组始终表现出较高的IL-17水平，与对照组相比，PB麻风患者组(母亲)、MB麻风患者组(孩子和母亲)、MB麻风患者组(孩子和母亲)、健康母亲组存在显著差异。在麻风病患者中发现的IL-17可能与麻风病感染过程中发生的炎症活动有关。促炎细胞因子，如TNF-αIL-17诱导的IL-6、IL-6和iNOS将有助于产生活性氧中间体，从而破坏麻风杆菌［16］．本研究中健康母亲与麻风病儿童(A组)与对照组的显著差异，其中健康母亲A组IL-17水平较低，表明与麻风病患者密切接触可增加麻风病的危险因素麻风杆菌由免疫系统失调引起的感染。先前的研究表明，与麻风病接触者接触麻风病的人群被感染的概率要高5-8倍[5］．

此外，本研究还发现流行地区和非流行地区健康儿童的FOXP3+水平存在显著差异( ）.A、C组麻风患儿与对照组比较，A、C组麻风患儿与对照组比较，C组麻风患儿与对照组比较，B、C组麻风患儿与对照组比较，B、C组麻风患儿与对照组比较，B、C组麻风患儿与对照组比较，B、C组麻风患儿与对照组比较。

FOXP3+ Treg在麻风病患者中的表达增加与人体免疫系统对感染的抑制有关。这也与麻风病患者出现较差的临床表现有关。调节炎症反应对于减少组织损伤和防止免疫系统过度激活是必要的。在麻风病的背景下，Treg被认为在维持Th1和Th2反应的平衡中发挥作用。FoxP3+表达增加常见于麻风性结节性麻风以及麻风结节性红斑(ENL)型反应^．［14，16］．Treg通过细胞因子IL-10和TGF-的产生α伴随着程序性死亡-1 (PD-1)及其配体(PD-L1)表达的增加，将Th1免疫反应转向结核形式，转向麻风形式的Th2免疫反应，并且临床表现更差。相反，Th17通过产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-17A- f和il - 22，将麻风病形式的Th2免疫反应转变为结核形式的Th1免疫反应[9］．这解释了流行地区的麻风病患者和非流行地区的健康患者FOXP3+水平的显著差异，非流行地区的健康母亲人群中FOXP3+水平持续较低。

本研究结果显示，疫区健康儿童与非疫区健康儿童FOXP3+水平的显著差异，可能提示疫区健康儿童因免疫失调易患麻风病。在MB/LL麻风病患者中，以Th2为主的麻风病患者对损伤的免疫应答是由Th1 (CD8+)免疫应答引起的。这种Th2 (CD4+)优势导致预后不佳，并支持患者的生存麻风杆菌通过灭活巨噬细胞的杀微生物反应。研究表明，IL-4等细胞因子支持小鼠的存活麻风杆菌［16］．在MB麻风病患者中，Treg (CD4+CD25+)被认为在处理麻风病中起无反应作用麻风杆菌（麻风杆菌特定的无响应)[7，8］．

在本研究中发现，麻风疫区健康人群(母亲和儿童)IL-17和FOXP3+在非疫区健康人群(E组)之间无显著差异。这些结果表明，这些区域的地方性并没有直接导致免疫系统的失调。麻风病患者免疫系统失调与以下因素有关:营养状况差、卫生服务未能减少麻风病污名、接种疫苗次数少、营养状况低、母乳喂养不当、环境卫生和环境卫生条件差，包括清洁水设施、地板类型、湿度、阳光强度、通风和居住方面，这些因素可能在一些流行地区出现[6，7，18］．^．

5.结论与建议

这项研究发现，与非流行地区的健康人群相比，流行地区MB麻风患儿的IL-17水平存在显著差异。麻风病患者IL-17的增加可能与麻风病感染过程中发生的炎症活动有关。流行地区健康儿童与非流行地区健康儿童的FOXP3+水平也存在显著差异。本研究的结果可能表明麻风病流行地区的健康儿童由于免疫失调而易患麻风病。这些区域的地方性与免疫系统失调没有直接关系。在流行地区发现了与免疫系统失调相关的因素，如健康状况不佳和环境因素。我们建议未来进行更多的研究，以研究Th1、Th2和其他T细胞亚群的活性、作用以及在麻风病中引起免疫系统失调的机制。

数据可用性

本研究中使用的Microsoft Excel数据可根据要求从通讯作者处获得。

信息披露

作者在本文的研究、创作和出版过程中没有得到任何财政支持。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢东爪哇省图班区卫生局的麻风病官员、医生和工作人员。

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