不同的代谢物在根，种子和叶acanthopanax senticosus以及它们在减轻氧化应激中的作用

摘要

在本研究中，我们检测了来自不同部位的代谢物acanthopanax senticosus及其在缓解氧化应激造成的损伤方面的作用。我们使用UHPLC-QTOF-MS分析根，种子和叶子提取物中的化学成分A. Senticosus.。采用主成分分析和偏最小二乘判别分析这两种多元统计分析方法对植物不同部位的样品进行区分。使用单变量统计，筛选出130种不同的代谢物。其中，黄酮和萜类相对含量以叶片最高，木质素和酚酸含量以根最高，氨基酸和酚酸含量以种子最高。MTT法检测抗h₂O.₂样品不同部位的PC12细胞氧化损伤。最后，采用Pearson相关分析，得出不同代谢物来自不同部位A. Senticosus.与来自相应部分的抗氧化效果相关。发现52个相关的不同代谢物，其中20种与氧化应激呈正相关的20种代谢物在根部的相对较高的水平上存在，而32个代谢物在种子和叶中的相对较高的水平处存在呈负相关。本研究的结果揭示了不同代谢物的分布特征和抗氧化活性A. Senticosus.并为其药用零件的合理发展提供参考。

1.介绍

随着衰老现象的增加，全世界数百万个体受到神经退行性疾病的影响，这是现代社会面临的最重要挑战之一[1］．特别是，阿尔茨海默病（Ad），帕金森病（Pd）和肌萎缩侧面硬化剂（ALS）是猖獗的。广告影响全世界近5000万人，预计未来十年将稳步增长。虽然神经退行性疾病的年度医疗费用高，但目前没有明确的治疗方法[2］．因此，由于神经退行性疾病带来的巨大医疗和公共卫生负担，对神经退行性疾病的预防和治疗进行研究是必要的。

氧化应激损伤作为神经退行性疾病的切入点之一，近年来受到了广泛的关注。氧化应激是一种归因于细胞中氧反应物质的产生和清除不平衡的现象[3.］．氧化应激损伤产生大量的自由基，通过激活细胞凋亡相关的信号通路并最终诱导细胞凋亡来损坏细胞膜的完整性来损坏细胞和组织[4.］．由于氧化应激产生的自由基可能会损害神经元并导致神经变性障碍。神经元细胞具有较强的依赖性和需求对由氧化磷酸化产生的能量，并且它们本身更容易被氧化，因为它们含有比其他组织更多的多不饱和脂肪酸。此外，抗氧化酶的浓度相对较低，其他因素使神经元对氧化应激高度敏感[5.］．几项研究表明，氧化应激与神经变性疾病的发病机制密切相关。胶质细胞的激活和过量的反应性氧物质可导致蛋白质错误折叠和线粒体功能障碍，导致细胞凋亡[6.那7.］．PC12细胞因其与多巴胺能神经元具有高度的结构和功能相似性，被广泛用于建立神经元损伤相关模型。因此，这些细胞被用于研究AD和PD等神经退行性疾病[8.］．用于开发此模型的主要方法包括h₂O.₂损伤或谷氨酸损伤[9.］．在我们研究中，H由H诱导氧化应激损伤模型₂O.₂在PC12细胞中并用于随后的实验。

acanthopanax senticosus是一种富含皂苷，黄酮类化合物和酚醛酸的中药[10.］．它在中枢神经系统疾病的治疗中起着重要作用[11.］．例如，A. Senticosus.表示为血管痴呆，脑缺血再灌注损伤，抑郁症和PD等辅助治疗[12.那13.］．研究报告了多糖的A. Senticosus.对H有保护作用₂O.₂-损伤的海马神经细胞。然而，的主要化合物A. Senticosus.对神经保护作用负责尚未阐明。使用UHPLC-Q-TOF-MS植物代谢组技术和现代活动评价方法，并通过各种数据的相关性分析，澄清了中药的有效成分。与传统研究方法相比，该研究方法具有更全面且更高效的分析结果，在促进促进中医质量的基础上起着非常好的作用。近年来，它已成为中药活性成分研究的新趋势和热点[14.那15.］．采用高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)系统分析复杂代谢组的化学成分A. Senticosus.来自植物的不同部分[16.那17.］．采用MTT法，在比色法的基础上测定H₂O.₂- 诱导PC12细胞的氧化损伤。最后，使用Pearson的相关性分析，不同部分的差分标记结果A. Senticosus.和抗h₂O.₂相应部件的氧化损伤结果是相关的，以找到不同部分抗氧化应激损伤的物质基础A. Senticosus.。

2.实验

2.1。材料

这A. Senticosus.从江西中医药大学中国内教授鉴定了植物样本。收集样品的根，种子和叶片，在空气中干燥，研磨，干燥至恒定重量，并储存在干燥器中直至使用。作为一种对照，2-氯-1-苯丙氨酸购自上海恒波生物科技有限公司（99％纯度;中国上海）。从上海白岩生物技术中心（LC-MS等级;中国上海）购买甲醇，乙腈和甲酸。高分分化的大鼠嗜铬细胞瘤细胞（PC12）购自中国科学院基础医学研究所（中国北京）。噻唑克朗蓝四唑溴铵（MTT）购自北京Mengyimei Biotechnology Co.，Ltd。（北京，中国）。净化器购自Merck Millipore（D24 UV; Massachusetts，USA）。超声波仪器购自深圳雷博金电子有限公司（PS-60AL;中国深圳）。离心机购自Thermo Fisher Scientific（Heraeus Fresco 17; Massachusetts，USA）。研磨机购房从上海京鑫科技有限公司（JXFSTPRP-24;中国上海）。 The balance was purchased from Sartorius (BSA124S-CW; Göttingen, Germany). Other equipment includes Nexera UHPLC LC-30A Shimadzu (Kyoto, Japan); high-resolution mass spectrometer Triple TOF 5600 AB Sciex (Foster City, CA, USA); and ACQUITY UPLC BEH C18 column (1.7 μM 2.1100毫米;水域，美国）。

2.2。样品制备

精确称量2-氯- l -苯丙氨酸(5.03 mg)，在25 mL锥形瓶中用70%甲醇配制体积。这种溶液被混合并用作母液。稀释20倍(10.06μg/mL)，得到工作溶液制备待测样品。

十个部分A. Senticosus.根、叶和种子从随机批次中单独提取，在研磨机中磨碎，通过3号筛。筛分后称取1 g样品，固定于50 mL工作液中，在室温下超声(250 W)提取30 min。室温静置1 h后，用工作液补容积，4℃12000 rpm离心15 min。上清液以0.22过滤μ将M微孔过滤膜中的2ml样品瓶中并用作试样。为了制备质量控制样品（QC），将所有测试样品混合在一起。

2．3．UPLC / QTOF-MS条件

使用Shimadzu Nexera UHPLC LC-30A超高效液相色谱系统;流速设定为0.4ml / min，样品注射的体积为5 μL.流动相为0.1%甲酸水(A)和乙腈(B)，多步线性洗脱梯度程序为:0-3.5 min, 95-85% A;3.5-6 min, 85-70% A;6-6.5 min, 70-70% A;6.5-12 min, 70-30% A;12-12.5 min, 30-30% A;12.5-18 min, 30-0% A;A UPLC BEH C18柱μm2.1100毫米;使用水)。

ab5600三重TOF质谱计基于IDA (Information Dependant Acquisition)功能(Analyst TF 1.7;AB Sciex)。在每个数据采集周期中，选取强度最强且大于100的分子离子，获得相应的二级质谱数据。轰击能量:40 eV，碰撞能量差:20 V，温度:550°C。为保证最终收集的数据和方法的质量，每4个样品分析后对TOF-MS进行校正。用QC样品中保留时间和典型峰强度(包括内标)的相对标准偏差(rsd)来评价数据质量[18.］．

2.4。数据分析

使用UPLC-Q-TOF / MS的正极和负离子模式收集质谱数据，并且使用后代QI软件导入原始质谱[19.］．使用2-氯-1-苯丙氨酸作为内标以标准化数据。主要成分分析（PCA）和正交投影电位结构判别分析（OPLS-DA）用于确保数据质量和模型可靠性。使用SIMCA-P执行默认的7倍交叉验证和200个随机排列测试，以避免OPLS-DA模型的过度接收。在OPLS-DA模型中，具有VIP分数> 1和1的数据差异代谢物取值<0.05。中的现有组件A. Senticosus.用于建立MS / MS数据库并对数据执行材料识别。

2．5．不同部位的保护作用A. Senticosus.在H.₂O.₂- 诱导PC12细胞中的氧化损伤

通过微孔过滤膜过滤从代谢物处理方法获得的所有样品，在氮气流下干燥，称重，并用二甲基亚砜（DMSO）重构至100mg / ml的浓度。实验分为对照组，H₂O.₂伤害模型组和药物组。对照组和6项给药组用200,160,120,80,40和20治疗 μG / ml，最佳剂量确定为80 μ克/毫升。接下来,一个小时₂O.₂建立PC12细胞氧化损伤模型。我们发现当H₂O.₂浓度是400μM / L，细胞活力最接近对照组的一半。因此，我们选择了400 μm/L为氧化损伤模型研究的浓度。预实验结束后，将所有样品的浓度设置为80μg/mL，氧化损伤模型浓度为400μm / L。将PC12细胞种植于96孔板中，种板密度为1.25104 /嗯。孵育24小时后，除对照组和模型组外，其他基团以80的浓度赋予上述样品 μ每组细胞中的g / ml。继续孵育12小时后，除了对照组外，其他组增加了100个μL 400年μm / l h₂O.₂损害PC12细胞。12小时后，加入10% MTT反应4小时。然后，加入DMSO溶解甲瓒晶体。最后，在570 nm处测定吸光度，以确定样品干预对H中PC12细胞存活率的影响₂O.₂引起的氧化应激。

结果

3．1．植物代谢数据的多变量分析

共有130个化合物，包括在ESI +模式和37中，在ESI模式下，识别或暂时特征在于三个部分A. Senticosus.。通过将代谢物的保留时间，精确分子量和片段离子与局部数据库相匹配并与文献组合，确定它们的结构。列出了质谱信息表S1。

确定不同代谢物的作用A. Senticosus.，采用多元统计分析方法对该植物3个不同部位的代谢数据进行分析。PCA是代谢组学研究中最常用的方法[20.］．显示内部结构，使数据变量更加清晰，使高维图像转换为低维图像，空间信息损失尽可能小[21.］．可以从图中获得示例分类信息。在本研究中，使用PCA分析已知数据，并获得了良好的结果。包括QC样品的所有样品的PCA表示为散点图和负载图（图1）.三种不同部位的代谢物显着不同，分离趋势明显。正极和负离子模式中的QC样品（包括内标）中离子峰的峰强度和保留时间具有高度重叠（图1（a）和1（b））.数据质量符合统计分析的要求。

不同部分的信号响应A. Senticosus.在ESI +和ESI中合并，分析它们的分布。结果表明两种模式之间代谢物的显着差异。在图中2，PCA和OPLS-DA图表明根，叶子和种子具有良好的聚类。帕累托图表明该模型不会过度接收。OPLS-DA的质量通常基于R2Y和Q2和在我们的研究中评估，并且这些值分别在负模式下分别在正模式和0.987中分别为0.989和0.983。这些结果表明OPLS-DA模型可靠。

3.2。鉴定不同部分不同的代谢物A. Senticosus.

数据经多变量统计处理后，采用单变量统计分析(UVA)保留VIP >1及显著性 用于差异代谢物。基于对现有组成部分的文献综述A. Senticosus.，利用二级质谱数据库中的信息，应用相应的片段法鉴定含有二级片段对应峰的数据，建立了从不同部位获得的植物不同成分之间的关系。三种不同部位提取物的色谱图A. Senticosus.表明，在根中有130种不同的代谢物，种子中的51种，叶子中有40个（S3数据那表S3）.如图所示3.， 130种代谢物的积累受到不同部位的影响，在热图上表现出明显的变化。在簇1中，黄酮类化合物(包括芫花素、金丝桃苷、桑椹苷、芦丁、槲皮苷、蚕豆素)和萜类化合物(包括hederagenin、刺五加苷C1、刺五加苷D2和3-香豆酸)在叶片中富集。这些水平与化合物提取的浓度相似A. Senticosus.叶子(22.那23.］．即，MataIrsinol，（+） - LiRioresinol B，Acanthoside B和eleutheroside E-和酚酸 - 即，龙敏酸，咖啡酸，香草醛和氨纶醛簇2的高浓度存在于根。这些发现与分离的化合物的报告一致，并从根系中鉴定出来A. Senticosus.[24.］．3簇种子中含有高浓度的氨基酸(包括l-亮氨酸、l- 2-氨基己二酸、3-氨基戊酸和n -乙酰谷氨酸)和酚酸(包括对羟基苯乳酸、l-酪氨酸、3-氨基-2-萘酸和2-呋喃羧酸)。这些酚酸在以前的研究中也有报道[25.那26.］．众所周知，含有高浓度酚和类黄酮的植物对健康有多种益处，如抗氧化作用[27.那28.］．

３．３．不同部分的影响A. Senticosus.保护PC12细胞免受H₂O.₂-诱导氧化应激及其不同代谢物的相关性分析

评估不同部位的神经保护作用A. Senticosus.研究结果表明，从植物的根、叶和种子3个不同部位(根、叶和种子)采集30个样本，以保护PC12细胞免受H诱导的氧化应激损伤₂O.₂。结果如图所示4.， 10批根系样品均表现出显著活性，9批叶片样品表现出显著活性，8批种子样品表现出显著活性。

我们计算了不同部位不同代谢物数据之间的相关系数A. Senticosus.（根，种子，叶子）及其在H中的保护作用₂O.₂诱导使用Pearson方法的该部分样品的氧化应激损伤。如图所示5.，相关性显著的化合物有52个，其中20个代谢物正相关，32个代谢物负相关。利用代谢组学的相对定量分析,发现正相关物质的相对含量在根略高于叶和种子,而负相关物质的相对含量的种子和叶子略高于根源。这与研究结果是一致的A. Senticosus.可能用于神经退行性疾病的治疗[29.］．

3.4。相关代谢物的生物学意义

我们的研究结果表明，香草素，蔗糖，eleutheroside，eleutherosideb，2'-羟基-4'-甲氧基乙酮，二甲基草丁蛋白和紫杉醇B中的相对含量，其中具有显着的阳性相关性A. Senticosus.略高于叶子和种子中的那些。香草蛋白是一种丰富且廉价的天然产物，具有显着的抗氧化剂，抗炎和神经保护作用[30.那31.］．蔗糖是一种能量载体，为植物提供生长发育所需的能量和碳，并提高植物的抗氧化活性[32.那33.］．既往研究报道刺五加皂苷E和B具有显著的抗氧化和神经保护作用，可以延缓AD的进展[34.那35.］．棘皮甙B通过调节胆碱能功能和恢复抗氧化状态来改善健忘小鼠东莨菪碱所致的症状[36.］．2 ' -羟基-4 ' -甲氧基苯乙酮是组成中草药的重要酚类化合物。抑制内质网应激介导的氧化应激，改善小鼠内皮功能[37.］．

4.结论

本研究采用UPLC-Q/TOF-MS分析了不同部位(根、种子、叶)的植物代谢组学A. Senticosus.。采用Pearson相关分析确定不同代谢物对H₂O.₂-诱导的PC12细胞氧化应激。我们的结果显示，在不同的部位有130种不同的代谢物A. Senticosus.，其中52例与H显著相关₂O.₂-诱导的PC12细胞氧化应激。在52个代谢物中，发现20和32分别是正相关和负相关的。我们研究的结果表明根源的疗效A. Senticosus.比种子和叶子稍微强。该研究的基于植物代谢组学的方法可以提供详细的代谢组学概述植物的不同部位，并且证明是在进行整体代谢组科分析方面是有用的。我们研究的结果将有助于更好地了解新陈代谢A. Senticosus.，为植物不同部位的研究提供重要数据，促进药用植物的合理发育。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。

的利益冲突

作者声明本研究的发表没有利益冲突。

致谢

基金资助:国家重点研发计划项目(2019YFC1712304);江西省自然科学基金项目(No. 20171ACB20039);[2016]332)、南昌创新英才团队(项目编号:[2016]332)技术文库>资源分类>行业论文>医学论文>南昌中药及天然药物有效成分重点实验室(2019-NCZDSY-011)。

补充材料

补充图:所有QC样品的TIC和不同部位的TICA. Senticosus。（补充材料）

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