在南埃塞俄比亚的哈瓦沙大学医学和卫生科学学院接受高活性抗逆转录病毒治疗的儿童的长期免疫和病毒学结果

摘要

目的．确定在埃塞俄比亚南部哈瓦沙大学医院接受抗逆转录病毒治疗的感染人类免疫缺陷病毒的儿童的免疫和病毒学失败及其相关因素。方法．一项基于医院的横断面研究于2019年7月1日至12月1日在273名感染艾滋病毒的儿童中进行。数据收集采用结构化问卷和回顾患者记录。采集血液病毒载量和CD4计数。数据分析采用SPSS第20版。显著性组比较采用Kaplan-Meier log-rank检验。Cox比例风险模型用于选择组间变异的显著因素。结果．共有273名年龄在1至14岁之间的儿童被纳入研究。其中，男性和女性分别占139名(50.9%)和134名(49.1%)。农村地区的儿童比城市地区的儿童更易出现病毒学和免疫缺陷( ，(1.276 - -8.815), ）.总体病毒载量抑制率为196(71.8%)，粘附率为226(82.9%)。非抑制性HIV病毒载量为77个(28.2%)，其病毒载量是非抑制性HIV病毒载量的两倍( ，(1.21 - -2.66), )与那些病毒载量被抑制的人相比。在基线CD4 <200、201-500和>500 cells/的儿童中，免疫无反应的比例为45.6% (21 / 46)，30.4% (14 / 46)，23.9% (11 / 46)μ分别l。在这项研究中，女性的免疫和病毒学失败的结果没有改善( ，(1.038 - -3.481), ）.结论．总之，在免疫学和病毒学的长期结果方面，高活性抗逆转录病毒治疗似乎非常有效。然而，在我们的研究中，病毒抑制率(71.8%)与联合国艾滋病规划署2020年90%的目标相去甚远。因此，加强依从性咨询和尽早开始HAART治疗非常重要。

1.背景

截至2019年底，全球仍有3800万人感染艾滋病毒，69万人死于艾滋病，170万人新感染[1］．由于为应对艾滋病毒作出了严格的国际努力，服务的覆盖面一直在稳步增加。2019年，全球感染艾滋病毒的成年人中68%和儿童中53%接受终身抗逆转录病毒疗法[1截至2020年6月，有2600万人获得了抗逆转录病毒治疗，较2019年底的2540万人估计增加了2.4% [1］．

在3 800万艾滋病毒感染者中，约有180万是感染艾滋病毒的儿童;必威2490其中超过80%生活在撒哈拉以南非洲地区[2在没有对艾滋病毒采取任何干预措施的情况下，高达52和75%的儿童分别在2岁和5岁前死亡[3.］．根据2017年世界卫生组织(世卫组织)的报告，埃塞俄比亚是受影响最严重的国家之一，估计有6.5万名儿童感染艾滋病毒。估计每年发生的与艾滋病有关的儿童死亡人数为3200人。据报告，接受抗逆转录病毒疗法的儿童人数为21 700人[3.，4］．

由于早期开始抗逆转录病毒治疗已显示出益处，为此，世卫组织建议对所有感染艾滋病毒的儿童(<10岁)和青少年(10 - 19岁)开始抗逆转录病毒治疗，无论世卫组织的临床阶段或CD4细胞计数如何[5］．根据这一建议，许多国家艾滋病毒感染儿童的抗逆转录病毒治疗覆盖率有所提高，导致艾滋病毒感染造成的发病率和死亡率下降。

高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的疗效由临床和实验室措施监测，包括在治疗时估计HIV-1病毒载量和CD4细胞计数。世界卫生组织建议估计病毒载量作为诊断和确认治疗失败的首选监测方法[6］．然而，在低收入国家，由于实验室设施不足、缺乏训练有素的工作人员和昂贵的试剂，这种监测方法变得困难。抗逆转录病毒疗法的成功取决于能否保持长期的病毒学抑制，这对携带艾滋病毒的儿童来说尤其具有挑战性。来自世界不同地区的儿科观察队列报道了对不同一线方案的不同反应[7］．尽管发病率和死亡率有所降低，但相当一部分患者对治疗未能取得持续的病毒学反应[7］．

获得性免疫缺陷综合征是一种全身性疾病，其特征是细胞和体液免疫反应的严重损害和进行性损害、血液学异常和病毒学失效，这些都是艾滋病毒感染儿童发病率和死亡率的有力预测因素[8，9］．艾滋病毒不仅在CD4淋巴细胞中复制，而且在巨噬细胞和树突状细胞中复制的程度较低[10，11但这种复制之后也会导致免疫系统抑制，从而导致危及生命的机会性感染。

免疫失败的定义为CD4计数下降到治疗前的基线，从治疗时的峰值下降50%，或CD4水平持续低于100细胞/毫米^3.［12］．了解可以帮助预测治疗失败的因素可以帮助识别治疗失败风险较高的儿童，对那些已经失败的儿童改变治疗方案，并对那些可能失败的儿童通过最大限度的随访来延迟治疗[12］．从多个因素和变量来看，与免疫失败相关的记录因素包括依从性差、低基线CD4细胞计数、低基线血红蛋白值、低基线体重、在较低级别设施开始治疗、未披露艾滋病毒状态、艾滋病毒/结核病合并感染以及基线时的动态功能状态[13］．其他因素，如世卫组织临床阶段3和4、抗逆转录病毒治疗持续时间较长、基线CD4细胞计数较高、更换护理和治疗诊所(CTC)的历史以及缺乏治疗支持者[13]也可能导致HAART治疗期间的免疫功能衰竭。

大量艾滋病毒感染患者未能实现持续的病毒学抑制和免疫恢复到高效抗逆转录病毒治疗[14］．即使经过6-12个月的一线治疗，仍有一些儿童未能达到病毒抑制的效果，这可能是因为这些儿童可能从已经接受一线抗逆转录病毒治疗的母亲那里感染了抗突变病毒[15］．

病毒载量是衡量艾滋病毒治疗和监测反应的黄金标准和最重要指标，它可以显示艾滋病毒遗传物质的数量[16]在HAART治疗开始时，在患者血浆中循环。在接受抗逆转录病毒治疗之前，较高的基线血浆病毒载量、某些抗逆转录病毒治疗方案组合以及HIV耐药株的原发性感染也对抗逆转录病毒治疗的持续成功构成严重威胁[13］．

世卫组织确定，到2020年，90%的艾滋病毒感染者将知道自己的艾滋病毒状况，90%已诊断感染艾滋病毒的人将接受持续的抗逆转录病毒治疗，90%接受抗逆转录病毒治疗的人将接受病毒抑制，以实现无法检测到的艾滋病毒载量(VL)作为全球目标[17］．实现病毒抑制可以保护人体免疫系统，帮助艾滋病毒感染者保持健康，并防止艾滋病毒传播给他人。如果在治疗中的患者发现可检测到病毒复制，这可能是由于药物依从性差和/或耐药性[18］．在埃塞俄比亚，卫生部也提出了三个90年代的目标[19］．

受艾滋病毒感染的儿童被视为例行病毒载量监测的优先群体[20.］．血浆病毒载量抑制阈值为<1000拷贝/ml为被抑制，血浆病毒载量为>1000拷贝/ml为未抑制或定义为病毒失败[19］．如果能够很好地解决病毒失效和低依从性问题，就可以尽早切换到二线抗逆转录病毒治疗药物方案[21］．因此，定期监测和评估病毒抑制对实现既定目标和采取必要的纠正措施非常重要。然而，在埃塞俄比亚包括我们的环境中，关于接受HAART治疗的儿童的病毒抑制率和免疫反应的数据有限。

因此，本研究旨在评估在南埃塞俄比亚哈瓦沙大学医学和健康科学学院儿科ART诊所接受HAART治疗的儿童的长期免疫反应和病毒学失败。

2.方法

2.1.研究设计

2019年7月至12月，对273名接受抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒感染儿童进行了一项基于医院的横断面研究。

2.2.研究区域

这项研究是在哈瓦萨大学综合专科医院进行的，该医院是埃塞俄比亚的三级医院之一，集水区人口为1500 - 2200万，是埃塞俄比亚最大的学术机构之一，位于SNNPR大区州首府哈瓦萨市的中心，距离埃塞俄比亚首都亚的斯亚贝巴275公里。海拔1697米，年平均气温20.9℃，年平均降雨量997.6毫米。该医院于2005年开始为儿童和成人提供抗逆转录病毒治疗服务。目前，有273名艾滋病毒阳性儿童接受了慢性随访护理。艾滋病毒后续诊所每天都安排在上午和下午。每天返回随访的平均患者普查为15-20名患者。

2.3.源人口

源人群是埃塞俄比亚南部哈瓦萨大学医学和卫生科学学院确认艾滋病毒阳性的所有儿童。

2.3.1.研究人群

15岁以下的艾滋病毒感染儿童接受了HAART治疗，并在Hawassa大学医院的儿科ART诊所进行了随访，有至少两个连续病毒载量值和基线CD4结果的儿童纳入了研究。

在数据收集的最后三个月接受已知免疫和病毒学失败治疗和输血治疗的儿童，以及信息不完整、记录丢失、没有基线CD4计数、没有法定监护人或无人陪伴的儿童被排除在研究之外。

2.4.样本大小

在这项研究中，273名具有基线病毒载量和CD4细胞计数的艾滋病毒感染儿童被纳入研究。

2.5.数据收集工具和程序

研究参与者的社会人口学和临床特征是通过访谈和回顾患者记录的预先测试结构化问卷收集的，以了解研究对象在HAART开始前的基线特征。

基线CD4 T细胞和病毒载量计数从患者注册时的0个月开始研究，并在HAART开始后的每6个月间隔后进行，直到HAART治疗4年。

儿童的人体测量结果取自儿童的记录，并通过照料者的自我报告、药丸数量和儿童或其照料者的按时住院率来评估对HAART的依从性。每6个月抽血一次，检测全血细胞计数、CD4百分比、CD4+ T细胞绝对计数和HIV-1病毒载量。

2.5.1.实验室检测

在标本收集和处理过程中，使用含有抗凝剂乙二胺四乙酸(EDTA)的真空导管从每个参与者中抽取5ml血液，使用血液自动分析仪Ruby cell - dyn 3000 USA (Abbott Laboratories Diagnostics Division, USA)进行全血细胞计数，并使用FACSCount流式细胞仪(Becton Dickinson Biosciences, San Jose, USA)测量CD4百分比和CD4+ T细胞绝对计数。CA)和血浆HIV-RNA水平采用Abbott Real-Time HIV-1检测(Abbott Molecular Inc.， Des Plaines, IL)，检测下限分别为150和10,000,000 RNA拷贝/ ml。

2.6.质量保证

通过在研究参与者的样品旁运行质量控制材料来控制分析仪的性能。为确保数据的质量，对数据收集者和监督者进行了培训。对成年患者进行了预试验。第二天早上，必要的反馈被提供给数据收集者。实验室测量由有经验的实验室技术人员完成。数据收集过程由调查员监督。对成年患者进行了预试验。

2.7.数据分析

使用SPSS 20版统计软件对数据进行清理、核对、录入、分析分析。频率被用来描述研究参与者。结果(病毒抑制)和独立变量(年龄、性别、检测原因、联合治疗和依从性)之间的相关性在多变量logistic回归中使用向后似然比(LR)方法进行测量。采用Kaplan-Meier法评估病毒学和免疫失败患者的比例，Cox比例风险回归评估各变量的相对失败风险。带有选取≤0.05的值作为模型变量，拟合最能解释方程方差的模型。

2.7.1.定义

临床失败定义为坚持治疗的儿童在ART治疗至少24周后出现或再次出现世卫组织临床3期或4期事件[22］．

免疫功能衰竭和贫血的定义为:在接受ART治疗至少24周后，在坚持治疗的儿童中，出现或恢复到以下年龄相关免疫阈值和贫血[22］．CD4计数<200 cells/μl或百分数CD4细胞计数<10%适用于≥1岁至<5岁的儿童，CD4细胞计数<100个/μL代表5岁以上的儿童。

病毒学失败的定义是:坚持治疗的儿童在ART治疗至少24周后，持续HIV病毒载量≥1,000拷贝/ml [23］．

2.7.2.道德的考虑

这项研究得到了哈瓦萨大学医学和健康科学学院机构审查委员会(IRB)的审查和批准。从HUCSH总临床主任办公室获得了支持信，并从儿科ART诊所获得了收集必要数据的许可。在进入研究之前，从看护人那里获得知情的书面同意，并从年龄较大的儿童(8岁以上)那里获得同意。然后，向研究参与者解释本研究的目的，包括他们的照顾者和愿意参与的人。为了确保参与者信息的机密性，采用了匿名打字。为了保护隐私，每个参与者都单独接受了采访。检测结果将提供给医院儿科ART门诊的临床医生作进一步的诊断和管理。

3.结果

3.1.参与者的社会人口学和临床特征

共纳入273名感染艾滋病毒的儿童及其在哈瓦萨大学医院儿科抗逆转录病毒治疗诊所的医疗记录，并对其进行审查，以评估表中描述的研究参与者的社会人口学和临床特征1．本研究中HAART的平均治疗时间为 个月(表1）.

3.2.临床、病毒学和免疫学特征

共对273名艾滋病毒感染儿童及其医疗记录进行了回顾，以评估CD4计数(免疫学)和病毒学反应的基线和48个月特征。26.7%和57.9%的儿童在基线和治疗48个月时分别处于WHO阶段1。226名(82.9%)参与者的治疗依从性良好。艾滋病毒感染儿童在接受HAART治疗的基线和48个月时的其他特征见表2．

每隔6个月，根据CD4+ T淋巴细胞序列计数(绝对值和百分比)、病毒载量拷贝测定、血液学参数测定和临床资料，评估和监测免疫应答。根据这种情况，免疫无反应的百分比为16.8%(273名患者中有46名儿童)。在基线CD4 <200、201-500和>500 cells/的儿童中，免疫无应答的患者比例分别为45.6%(21 / 46)、30.4%(14 / 46)和23.9% (11 / 46)μ分别l。在基线和不同CD4细胞水平的HAART治疗48个月时，中位数和IQR CD4细胞计数分别为83(39-172)、268(203-311)、379(362-399)和197(185-208)、304(274-314)和597(498-701)个细胞/μl的CD4≤200,201-500，>500细胞/μ分别l。中位CD4 T淋巴细胞计数的变化趋势如下图所示1）.

此外，免疫进展表现在接受HAART 48个月时CD4+ T细胞中位数百分比和IQR的增加趋势，分别为13.5(9.3-17.8)和21.5(15.3-30.8)。同样，平均血红蛋白水平也从基线时的10 mg/dl增加到HAART治疗48个月时的13.1 mg/dl。

3.3.病毒载量抑制和免疫失败的预测因子

多变量分析采用Kaplan-Meier法评估病毒学和免疫失败患者的比例，Cox比例风险回归评估各变量的相对失败风险如表所示3.．

4.讨论

在当前的研究中，我们评估了在Hawassa大学ART诊所接受HAART治疗的儿童的病毒载量抑制率、免疫反应失败率和血液学异常率，因为识别这些问题对于在长期接受HAART治疗的儿童的药物和疾病管理中进行干预至关重要[24］．

在目前的研究中，女性儿童的免疫和病毒学失败的结果没有改善( ，(1.038 - -3.481), )免疫失败的风险几乎是男性的2倍。埃塞俄比亚提格雷也报告了类似的发现[25，西班牙[26]和印度[27］．与我们的研究不具有可比性的发现来自埃塞俄比亚吉马[28和泰国感染艾滋病毒的儿童[29］．这种差异可能是因为大多数患者属于较低的社会经济和男性主导的社会，男性比女性更倾向于寻求健康。

在我们的研究中，农村居民的儿童在免疫学和病毒学上的失败在统计上比城市居民的儿童显著( ，(1.276 - -8.815), )，这几乎是发生免疫和病毒学失效风险的5倍。埃塞俄比亚东北部的报告与这一发现不一致，那里的城市居民与农村居民相比，与病毒学和免疫功能衰竭显著相关[30.］．

在我们的研究中，非抑制性HIV病毒载量的总体比率为28.2%;这一指标表明，抑制率仍为71.8%，远未达到联合国艾滋病规划署在2020年实现的90%的目标[17］．埃塞俄比亚报告的病毒抑制率较高(87%)[31，吉马，埃塞俄比亚(88.5%)[28]及赞比亚(79.5%)[32]，但低于我们在坦桑尼亚的研究结果(25%)[33，来自五个东南部非洲国家的回顾(62%)[20.]，以及一项来自马里的研究(61%)[34］．贝宁的报告与我们的发现一致(69.5%)[35］．

在我们的研究中，检测不到艾滋病毒- rna的儿童比例为184(63.4%)，低于泰国艾滋病毒感染儿童报告的结果(73%)[29]和一项来自埃塞俄比亚奥罗米亚的研究(72%)[36］．在本研究中，抗逆转录病毒治疗良好依从性的患者总数为226例(82.9%)，高于尼日利亚报告的80例(65.6%)[37］．

中位CD4细胞计数(细胞/毫米^3.) (IQR)分别为298(39-453)和512(209-1053)。在埃塞俄比亚的其他研究中也观察到类似的增长趋势[31表示345(17-1435)到998(678-2205)个单元/毫米^3.．在治疗48个月时，共有173例(63.3%)儿童CD4 T淋巴细胞百分率≥25%，43例(15.8%)在15-25%之间，57例(20.9%)小于15%，表明总免疫应答率为79.1%。西班牙也报告了类似的结果(62.1%)[16］．喀麦隆报告的CD4 T淋巴细胞百分比低于目前的发现(>25%)(46.3%)和(<25%)(53.7%)[38］．

在目前的研究中，发生免疫和病毒学失败的风险明显比处于世卫组织临床4期的儿童高2倍( )与第一阶段相比。与我们的报告一致的发现来自贝宁[35］．

在我们的研究中，依从性差的儿童发生免疫和病毒学失败的可能性是其他儿童的2倍( )比那些坚持得好的人要多。坦桑尼亚的一项研究也报告了类似的发现，表明依从性差与( ，(6.6 - -36.1), )［39]和埃塞俄比亚的亚的斯亚贝巴( ，2.5 (0.3 - -18.2), )［40］．

与接受efv治疗的儿童相比，以奈韦拉平为基础的方案与病毒学和免疫失败显著相关( ，(1.41 - -2.56), )或者在病毒学和免疫学上的失败是基于efv的治疗的2倍。坦桑尼亚报告了一致的发现( ，(1.6 - -10.4), )［39，乌干达[41]，以及埃塞俄比亚的巴赫达尔( ，95% ci: 1.41-2.56， )［24］．与我们的研究结果相反的是来自埃塞俄比亚阿塞拉的报告[42]表明HAART方案的可变性与CD4计数恢复和病毒负载失效没有显著相关，埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴[43]和在乌干达的研究[44］．

在入选的273例患者中，43例(15.7%)符合病毒学失效标准。病毒学失败的几率与基线CD4计数<200细胞/独立相关μl ( ，(1.025 - -18.9), )，依从性差( ，(1.90 - -5.45), )，以奈韦拉平为基础的治疗方案( ，(1.41 - -2.56), ）.然而，没有统计学意义的关联( )教育状况、年龄组、结核病感染、寄生虫感染和在HAART期间接受的其他治疗之间的关系。

5.结论

总之，在免疫学和病毒学的长期结果方面，高活性抗逆转录病毒治疗似乎非常有效。然而，在我们的研究中，病毒抑制率(71.8%)远远低于联合国艾滋病规划署90%的目标。病毒抑制和免疫反应的可持续性，一旦达到，也是可变的。性别、居住地、基线CD4细胞计数(≤200细胞/毫米^3.)、依从性差和基于nvp的方案在本研究中与病毒学抑制和免疫恢复失败显著相关。

因此，坚持咨询、随访、早期开始HAART治疗，以及从一种方案切换到另一种方案，对于更好地恢复艾滋病毒感染儿童的免疫功能和抑制病毒载量非常重要。保健专业人员还必须就长期接受抗逆转录病毒治疗的儿童的继续和改变治疗以及为antiretroviral-naïve儿童开始抗逆转录病毒治疗作出治疗决定。此外，建议进行大规模队列研究，以确定长期服用单一药物的儿童的病毒学和免疫反应和耐药模式，以加强和深入探索问题。

数据可用性

支持本研究结果的数据在得到大学和通讯作者许可的合理请求下可从通讯作者处获得，但不公开。

利益冲突

所有作者声明没有竞争利益。

作者的贡献

所有作者都对所报告的工作做出了重大贡献，无论是在概念、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有这些方面;参与文章的起草、修改或批判性审查;最终批准出版版本;对文章投稿的期刊达成一致;并同意对所有方面的工作负责。

致谢

作者要感谢哈瓦萨大学医学和健康科学学院对开展这项研究的支持和允许。我们还要感谢导师、数据收集者和研究参与者。在链接中可以找到类似作者的另一份手稿的预印本https://www.researchsquare.com/article/rs-27469/v1．但我们不需要提交这份手稿的预印形式。这项工作得到了哈瓦萨大学的支持，以支付数据收集人员的交通费和文具材料的费用。

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