与参加专门区域脂质诊所的患者患者患者相关肌肉症状有关的危险因素

摘要

背景．他汀类药物的主要副作用是他汀相关的肌肉症状(SAMS)。既往研究数据显示，7-29%的他汀类药物患者存在相关肌肉症状。在英国，缺乏相应的SAMS数据以及与SAMS发展相关的因素。客观的．这项分析的目的是建立SAMS的流行率，并确定在血脂门诊的患者中主要的导致危险因素。方法．研究人员回顾性研究了2009年至2012年期间前往莱斯特大学医院脂质门诊就诊的535名连续患者的临床记录。SAMS的定义是使用两种或多种他汀类药物后出现肌肉症状。他汀类药物治疗后出现肌肉症状的患者被排除在外。SAMS与临床特征如年龄和BMI、性别、吸烟、酗酒、合并症和药物的相关性进行了统计学意义的检验。采用二项logistic回归模型对与SAMS显著相关的危险因素进行调整。结果．SAMS的患病率为11%。未经校正分析，患有SAMS的患者的平均年龄显著高于未患SAMS的患者( vs. 年,分别 )．与经常吸烟的人相比，不吸烟的人更容易患上SAMS ( )．服用抗高血压药物的患者更容易发生SAMS ( )．在二项logistic回归分析中，在调整其他危险因素后，只有年龄与SAMS呈正相关( ， )．结论．据我们所知，这项研究是英国最大的SAMS患者队列。我们的数据表明，在我们的患者队列中，SAMS的患病率为11%，年龄的增加是与SAMS发展相关的一个危险因素。

1.介绍

羟甲基戊二酰辅酶- a (HMGCoA)还原酶抑制剂或他汀类药物在心血管疾病(CVD)风险增加的患者管理中发挥重要作用。它们显著降低了冠状动脉事件、中风和全因死亡率[1］．然而，来自非依从性研究的证据表明，近一半开始服用他汀类药物的患者在一年内停止了服药[2］．

尽管在大多数患者中他汀类药物的副作用相对安全，但由于许多副作用，他们的使用是有限的一些患者。汀类药物相关的肌肉症状（SAMS）是迄今为止报告的主要副作用。来自先前研究的数据表明，7-29％的他汀类药物报告了相关的肌肉症状[3.，患者登记报告高达60%的他汀类药物使用者经历过SAMS [4］．

引起SAMS的机制仍不清楚。

SAM是一种临床实体，其从肌痛到横纹肌溶解，并且针对SAMS谱系中的每个临床实体提出了几种临床定义[5］．许多预测因素被发现与SAMS风险的增加有关，如年龄的增加、女性性别、亚洲种族、肌病家族史、代谢性肌肉疾病、肾脏疾病、甲状腺功能减退、糖尿病，以及影响他汀类药物代谢动力学的多种药物[6］．此外，细胞色素P450同工酶或药物转运体的多态性和某些遗传性肌肉疾病等遗传因素可增加对SAMS的易感性⁶．然而，上述许多预测因子在后续类似设计的研究中是不可复制的。由于研究设计的限制，临床试验无法复制这些诱发因素[7］．

我们的分析旨在识别我们当地患者群体中的主要导致风险因素，并通过临床主导服务的数据，一般评估存在SAMS风险的人群的决定因素。

2.方法

回顾性地研究了莱斯特大学莱斯特大学医院Lipid诊所的636名患者的临床记录。在选定的患者中，47名患者被排除出于不同的原因（图1)．所有参与者根据是否存在SAMS进行分类。

所有生物化学测试均按照标准实验室技术进行。

通常通过两种或多种他汀类药物的肌肉症状存在定义了SAMS。将肌肉症状与一个或没有重新查询患者报告肌肉症状（图1)．

一个独立的两面 -使用检验或卡方检验确定SAMS与临床特征如年龄、性别、BMI、吸烟、过量酒精、共病和药物的相关性。采用二项logistic回归模型对与SAMS显著相关的危险因素进行调整。在使用的统计检验中，小于5%的值被认为是显著性的。使用SPSS软件包25.0版本(SPSS, Chicago, Illinois)进行统计分析。

数字代码被用来保护参与者的隐私。根据莱斯特大学医院地方政策(审计编号10144)和《赫尔辛基宣言》所载原则，这项研究获得批准并作为临床审计进行了注册。

3.结果

第一次访问临床的临床和生化参数分析了476名服用他汀类药物，没有肌肉并发症，59名患者受到纳入标准所定义的肠蛋白相关肌肉症状的影响。如上所述，SAM的患病率被发现为11％。患有SAMS的患者的平均年龄明显高于非山姆同行（59.4岁，分别为50.3岁， )．表格1列出纳入本研究的受试者的主要临床特征。


	( ）	没有地对空导弹( ）	地空导弹( ）

性（%）
女	214（40）	190 (88.8)	24（11.2）	0.910
Male	321 (60)	286 (89.1)	35 (10.9)
年龄(岁)				<0.001
BMI(公斤/米²）				0.177
吸烟情况
主动吸烟者(%)		36.8	19.4	0.037
饮酒
过度(%)		22.0	20.3	0.770
高血压
Hypertensive (%)		38．1	50.8	0.059
糖尿病
糖尿病(%)		23.5	22.4	0.798
肾脏损害的证据
是的(%)		8.2	6．8	0.703
肝脏损伤的证据
是的(%)		8.4	3.4	0.176

数据被提供为．BMI:身体质量指数。价值代表使用独立样品计算SAM和非SAMS患者的患者之间差异的重要性程度 -测试。分类变量采用卡方检验。

为了检验药物治疗与SAMS风险的相关性，我们对两组进行了定性比较。同时服用抗高血压药物的患者明显更容易发生SAMS(见表12)．


	没有地对空导弹( ）	地空导弹( ）

药物数量	4．0	4．4	0.448
在抗高血压药物
是的(%)	41.2	57.6	0.016
关于抗糖尿病药物
是的(%)	19.5	16.9	0.634
在止痛药
是的(%)	13．9	13.6	0.949
对阿司匹林或氯吡格雷
是的(%)	21．6	25.4	0.508
在甲状腺药物
是的(%)	11.8	10．2	0.718
在哮喘药物上
是的(%)	7.6	6．8	0.829
在抗抑郁药物
是的(%)	22.1	15.3	0.229
质子泵抑制剂研究
是的(%)	18.9	22.0	0.566
其他降脂药
是的(%)	52.5	49.2	0.625

值表示发生SAMS患者与非SAMS患者之间差异的显著性水平，采用卡方检验计算。对于数值，一个独立的样本 -测试用于测试关联。

采用二项logistic回归来确定年龄、吸烟状况和抗高血压药物的使用对参与者发生SAMS的可能性的影响3.)．在这三个预测变量中，只有年龄的增长与发生SAMS的可能性增加显著相关。


	(SE)	奇数比例	95%置信区间
	(SE)	奇数比例	较低的	上

调整模型
常数	-4.697 (0.886)				<0.001
年龄	0.054 (0.015)	1.055	1.023	1.087	0.001
抗高血压药物	0.149 (0.378)	1.160	0.553	2.434	0.510
吸烟	-0.673（0.450）	0.510	0.211	1.232	0.134

二项式物流回归模型校正年龄，抗高血压药物和吸烟状态，模型在统计上显着，值<0.005。该模型使用Nagelkerke R2方法解释了SAMS中的11.5％的差异。

4。讨论

在这种回顾性观察研究中，我们已经表明，SAMS被诊断为患有他汀类药物的11％。这或多或少类似于在观察条件（Primo）研究中的肌肉风险的大观察预测报告的10.5％（Primo）研究[8］．在大多数随机对照试验中，SATIN用户的百分比范围为1.5％至3％，可能是由于所选人群和/或研究设计的失败来捕获SAMS [7］．

在这项分析中，年龄的增加与他汀相关的肌肉症状显著相关1和3.)．与我们的研究结果相比，Primo的研究表明，没有关于SAM的可能性的年龄。但是，大多数观察研究（如PRIMO）没有应用SEA共识小组提出的定义SMA的临床标准[3.，以及国际脂质专家小组[9，包括一次或多次再挑战时无法耐受他汀类药物。一项由比较65岁以上成年人单药治疗和安慰剂疗效的rct组成的系统综述和荟萃分析显示，治疗和安慰剂之间存在肌痛风险的证据很少或没有，表明没有证据表明年龄增加与肌病风险增加相关[8］．与其他研究地区相比，莱斯特的人口更多元化;这可能是导致结果差异的潜在原因。此外，多项SAMS研究的元分析表明，超过65岁的患者发生肌病和横纹肌溶解的风险确实增加;然而，荟萃分析的结果表明，在65岁以上的人群中，不仅是他汀类药物单一治疗，而且风险通常会增加。此外，慢性疾病如肾脏损害、心血管疾病和糖尿病与SAMS的总体风险增加有关¹¹．他汀类药物对骨骼肌性能的影响(STOMP)试验是一项应用与SAMS相似标准的随机对照试验，肌痛组的年龄明显高于整个研究人群[10］．另一项研究表明，年龄与他汀相关横纹肌溶解症的发生之间存在关联，而不是作为一个谱系的SAMS [11］．我们还研究了一般的多药治疗和发生SAMS的可能性之间的关系，作为增加年龄和SAMS之间联系的一个潜在因素。然而，药物的数量与发展为SAMS的可能性增加没有显著的相关性。在其他人口统计学变量方面，我们发现性别和BMI与SAMS的发展没有显著的关联。这与以前的研究结果一致[8，10]，尽管一些关于他汀诱导的横纹肌溶解和严重肌炎的研究表明与性别、种族、小体型和虚弱有关[11］．

他汀类药物的药代动力学在增强他汀类药物对肌肉的影响和一般SAMS的病理生理过程中起着重要作用[12］．在我们的研究中，我们调查了不同药物类别和发生SAMS的可能性(表2)．只有高血压药物和维生素D补充剂与发生SAMS的高几率显著相关。然而，在我们的回归模型中调整年龄和吸烟状态后，这种相关性(抗高血压药物和SAMS)消失了。随后，我们评估了SAMS与单个抗高血压药物亚类的相关性。单个抗高血压亚类与SAMS风险之间没有显著相关性(补充表1)．我们的分析没有考虑伴随药物的剂量，因此对细胞色素P450抑制和他汀类药物分解代谢的推断有限。

值得一提的是，与大多数与sams相关的危险因素研究相比，本研究采用的是区域脂质专科诊所临床评估的数据。研究设计依赖于患者第一次到脂质诊所就诊时的数据采集的单一时间点。这可能不能反映这些价值的动态和变化时，随访队列。另外，由于信息的缺乏，一些变量(如吸烟)被作为二进制变量。这可能导致在二元逻辑关联模型中调整数据的局限性。

总之，我们强调年龄是影响他汀类药物患者发生SAMS的重要参数。老年SAMS的病因有待进一步研究。分析不同危险因素的联合作用可以为根据预测的治疗反应对患者进行分层提供有价值的信息。这将有助于防止SAMS的发展，并进一步优化这些患者的药物治疗和心血管风险管理。

缩写

山姆:	汀类药物相关的肌肉症状
HMGCoA:	羟基 - 甲基 - 谷氨酸 - 辅酶A.
英国:	联合王国
体重指数:	身体质量指数
心血管疾病:	心血管病
CYP:	细胞色素P450
个随机对照试验:	随机临床试验
首先试验:	观察条件下肌肉风险预测试验
STOMP试验:	他汀类药物对骨骼肌性能的影响试验。

数据可用性

支持本研究结果的匿名患者数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

所有作者证明没有任何竞争利益需要申报。

补充材料

补充表1:抗高血压药物与发生SAMS的可能性的相关性。（补充材料）

参考

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