基于机器学习的多器官衰竭并发中、重度急性胰腺炎的预测:一项多中心队列研究

摘要

背景．多器官失败（MOF）可能导致中度严重（MSAP）或严重急性胰腺炎（SAP）的死亡率增加。本研究旨在使用机器学习来预测疾病过程中MOF的风险。方法．通过单因素分析筛选出MOF患者与非MOF患者之间存在显著差异的临床和实验室特征。通过六种机器学习方法，建立了所选特征的预测模型。通过5次交叉验证对模型进行内部验证，并在相应的模型中生成一系列最优特征子集。用一个测试集来评价六个模型的预测性能。结果．305（68％）455例MSAP或SAP患者开发了MOF。在训练和验证集中使用MOF和没有它的组之间具有重要差异的十八个功能用于建模。白细胞介素-6水平，肌酐水平和动力学时间是由k折交叉验证选择的最佳特征子集中的三个最重要的特征。自适应升压算法（Adaboost）显示出最高AUC值的最佳预测性能（0.826; 95％置信区间：0.740至0.888）。adaboost（80.49％）和物流回归分析的特异性的敏感性（93.33％）是测试集中六种模型中的最佳分数。结论．成功地开发了基于机器学习的MSAP或SAP复杂MOF预测模型。通过一个测试集对预测性能进行了评价，AdaBoost显示了令人满意的预测性能。该研究已在中国临床试验注册中心注册(标识符:CHICTR1800016079.）.

1.介绍

急性胰腺炎（AP）是涉及局部和围胞鲸组织的胰腺的炎症疾病。器官失败（OF）是严重急性胰腺炎（SAP）的标志性并发症，并且可以在大约20％的AP [1]．当发生of时，AP的死亡率增加了30% [2]．呼吸系统、心血管系统和肾脏系统最常被ap诱导的器官衰竭所累及[3.]．多器官失败（MOF）的死亡率较高，而不是[2]．在发生器官功能障碍之前，难以预测AP的临床结果[4.]．因此，预测早期阶段的风险至关重要，因此可以监测SAP的患者以迅速检测并发症以及对密集护理的需求[5.]．

AP患者的器官功能障碍严重程度可采用改良Marshall分级系统进行分级[3.]．现有的AP评分系统，例如急性生理学和慢性健康评估II（Apache II）和Ranson得分，在预测可能的情况下表现出适度的价值。复杂的预测方法组合更准确但不方便[6.]．因此，开发一种有效且易于使用的方法来预测早期AP患者MOF的风险是很重要的。年龄、共病情况、体重、甘油三酯水平和胰腺局部损伤程度被认为是AP患者MOF的危险因素[7.]．激活凝血[8.]和细胞因子的水平，包括白细胞介素 - （IL-）6和IL-8 [9.那10.]，有助于胰腺炎和全身损伤。

机器学习（ML），旨在应对从大规模数据集构建统计模型的独特计算挑战，是统计和计算机科学交叉口的研究领域[11.]．人工智能（AI）是描述计算机科学亚专业的概念，如机器学习，统计学习，深度学习和认知计算12.那13.]．ML被认为是人工智能子集，不仅适用于计算机科学领域的文本挖掘和分类[14.那15.但也广泛应用于临床实践。在Kim等人的研究中[16.[]，作者开发了一种利用结构化数据和非结构化临床记录预测和诊断脓毒症的人工智能算法，该算法在脓毒症发病前12小时达到了较高的预测准确性。张等人[17.通过使用AI算法来提高预测和护理质量的预测来报告从最新研究急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的研究结果。我们以前的研究预先开发了机器学习模型，以预测AP患者的MOF [18.]．在这项研究中，我们使用了其他机器学习算法来开发预测模型。纳入的参与者数量增加，每个模型在AP患者的前瞻性队列中进行测试。

2.方法

2.1。参与者

回顾性分析2014年7月至2019年12月在中国重庆陆军医科大学三家附属医院(大坪医院、西南医院、新桥医院)进行的研究。将2014年7月至2018年5月收集的患者数据集作为训练和验证集进行回顾性收集，将2018年6月至2019年12月收集的患者数据集前瞻性记录为测试集。

根据急性胰腺炎的修正亚特兰大分类，建立了AP的诊断标准。至少有两个三个标准对于AP的诊断，必须满足以下三个标准：[1]腹痛，[2]血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升至正常上限的至少3倍，并且[3.]增强计算机断层扫描、磁共振或经腹超声图像上AP的特征性表现[3.]．本研究纳入三家医院以外未接受初始治疗的成年患者(≥18岁)。从发病到入院时间不超过24小时。怀孕患者;患有胰腺癌、肝硬化或凝血系统疾病者;实验室检查不完整者排除在本研究之外。

所有患者均按照AP管理的管理准则接受标准化处理[19.]．采用改良Marshall评分法评价住院期间of的存在和持续情况。

2．2．技术协议

应用特征选择来选择在MOF组和非MOF组之间存在显着差异的功能。回顾性地获得了该研究的训练和验证集的组合。我们使用K-Fold交叉验证进行内部验证的培训和验证，并且还应用于构建预测模型并获得最佳功能。评估我们提出的模型的预测性能[20.]，我们建立了一个潜在的队列作为测试集。预测模型的训练，验证和测试过程的流程图显示在补充图中1．所有作者都可以访问研究数据并审查并批准最终手稿。研究议定书经朝宁医院研究伦理委员会（10,2018号）批准。

2.3。数据采集

从电子医疗记录中提取人口统计和临床信息和结果数据。对于实验室数据，选择23个特征，包括完整的血统计数，凝血性谱和血清生化试验。在附录中获得的所有数据都显示在补充表中1．

2．4．机器学习

这些模型基于机器学习算法，输入的变量有显著差异( ）在AP患者的单变量分析中的MOF或没有MOF之间以预测MOF的风险。选择了六种机器学习算法：支持向量机（SVM）算法，逻辑回归分析（LR），幼稚贝叶斯（NB）算法，二次判别分析（QDA），自适应升压（Adaboost）和后传播网络（BP）;它们是通过使用MATLAB 2014应用的。要选择每种机器学习方法的最佳特征子集，则将五倍的交叉验证用于培训和验证集。五个折叠中的四个用作训练集，其余的折叠用作验证集。因为五个折叠中的每一个用作验证集，所以重复上述过程20次。此后，生成了单个最佳特征，最佳特征子集和相应模型中的所有功能。

2.5。对机器学习模型的评估和测试

接收器操作特性（ROC）曲线，灵敏度和特异性的曲线（AUC）下的区域用于评估建立模型的预测性能。然后，这些机器学习模型在最佳特征子集上培训的是116名成年患者的前瞻性队列，录取了上述三家附属医院。

2.6。最佳特征子集中的特征重要性的量化

通过逐步剔除的方法，量化各特征在相应模型中最优特征子集中的重要性;我们从最优特征子集中逐个剔除特征(使用替换)，以比较其余特征组合的AUC值。每个特征的重要性定义为: 在哪里功能的重要性是什么是最佳特征子集中的功能数。

2.7。统计分析

分类变量表示为比例。连续变量表示为中位数和间条范围值。我们将包含的变量与Pearson Chi-Square测试进行比较，以进行分类变量和学生的 -检验和非参数Mann-Whitney分别测试正常和偏斜分布的连续变量。双面小于的值。05被认为具有统计学意义。采用SPSS统计软件V.23.0进行分析。

结果

3．1．人口学及临床特征

本研究共纳入了447例AP患者。MOF在447名患者的142名（32％）中发生在整个队列中。在这些患者中，331次批评于2014年7月至2018年5月至2018年5月（101号MOF和230号MOF）中的培训和验证中介绍。共选出116名患者，作为2019年6月至2019年12月（41名MOF和75号没有MOF的41次）。补充表2显示331名包括在培训和验证集中的患者的人口统计和临床特征，并在辅助表中总结了试验集中患者的临床特征3.．补充表4.列出在患者的不同子集中的类型和组合。

在训练和验证组中，患者的中位年龄为48岁，范围从19岁到88岁，63%的患者是男性(补充表2）.与我们以往的报告一致[12.]，胆道疾病（36％的患者）和高甘油脂血症（37％的患者）是AP最常见的原因。在所有患者中，175名肥胖（体重指数[BMI]≥25kg/ m²)(补充表2）.统计学上显着的单变量特征包括上述风险因素，例如甘油三酯水平，通过凝血图和血栓旋转图测量的血液凝结性，以及IL-6水平。患有MOF的患者减少了血小板计数和高密度脂蛋白水平和升高的丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，肌酐和其他物质。有趣的是，白细胞计数和钙离子水平，即全身炎症反应综合征（SIRS）评分和ranson评分元素的诊断标准，MOF和非MOF组之间没有显着差异。在两组之间的性别，年龄，高血压和糖尿病，病因和BMI中没有观察到统计差异（）.

3.2。验证集中机器学习模型的预测性能

在机器学习算法中引入了在机器学习算法中具有重要差异的十八个特征，以确定哪些最佳特征子集可以有效地预测AP患者MOF的风险（详述在补充表中5.）.肌酐是LR，QDA，Nb和SVM方法中所有候选评估中的最高AUC值的最佳特征（LR中0.7235，QDA中的0.7319，NB中的0.7153和0.7234，在SVM中为0.7234）（补充表6.）.动力学时间和血尿尿素水平是Adaboost和BP的所有候选评估中的最高AUC值的最佳特征（在Adaboost模型中0.7024; BP模型中0.7325）（补充表6.）.由于不同的特征组合具有不同的预测性能，因此在五次交叉验证中AUC值最大的组合被定义为最优特征子集。在训练和验证集中的6个模型中，QDA模型的AUC值最高(0.8653;包括甘油三酯和低密度脂蛋白水平在内的8个特征子集的95%置信区间[CI]: 0.824 - 0.9001）.用于最佳特征子集，单个特征和使用k折交叉验证的所有功能获得的ROC曲线如图所示1．桌子1显示每个模型中具有最高AUC值的最佳特征子集。

特性

TG.

高密度脂蛋白

LDL.

Pt.

APTT

TT.

印度卢比

撒小谎

R-Time.

k时间

嘛

IL-6.

PCT.

包子

肌酐

K.⁺

NA.⁺

AUC

LR.

√

0.8401.

QDA

√

0.8653

NB.

√

0.8646

SVM

√

0.8390

演算法

√

0.8629

BP.

√

0.8616

缩写：TG：甘油三酯;HDL：高密度脂蛋白;LDL：低密度脂蛋白;Pt：凝血酶原时间;aptt：活化部分血栓形成时间;TT：凝血酶时间;INR：国际规范化比例;fib：纤维蛋白原;R-Time：反应时间;K-time：动力学时间;α：Alpha角度;马：最大振幅;IL-6：白细胞介素-6;PCT：procalcitonin;小圆面包：血尿尿素氮;K.⁺：钾;NA.⁺：钠。

（一种）

（b）

（C）

（d）

（e）

(f)

此外，我们比较了由LR，QDA，NB，SVM，ADABOOST和BP产生的最佳特征子集获得的预测性能。敏感性（SEN），特异性（SPE），假阳性率（FPR），假阴性率（FNR），阳性预测值（PPV），阳性预测值（NPV）和六种模型的准确性桌子2．在PPV，NPV，准确度和AUC值中，这六种模型中没有观察到显着差异（）.QDA和LR的SPE优于其他模型（）（桌子2）.


变量	LR（95％CI）	QDA（95％CI）	NB（95％CI）	SVM（95％CI）	Adaboost（95％CI）	英国石油公司(95%置信区间)	价值

sen	65.4% (55.2 - -74.5%)^{A，C，D，E}	83.2％（75.7-90.6％）b	81.2％（73.4-88.9％）^B.	71.3% (62.3 - -80.3%)	80.2% (72.3 - -88.1%)^B.	83.2％（75.7-90.6％）^B.	0.008
SPE.	90.0％（85.4-93.6％）	77.4％（71.5-82.4％）	78.3％（72.4-83.2％）	83.9% (78.6 - -88.3%)	80.4％（75.3-85.6％）	76.5％（71.0-82.0％）	0.002
FPR.	10.0％（6.4-14.9％）	22.6％（17.6-28.5％）	21.7％（16.8-27.6％）	16.1％（11.7-21.4％）	19.57％（14.4-24.7％）	23.5％（18.0-29.0％）	0.002
FNR.	35.6％（25.5-46.8％）^{A，C，D，E}	16.8％（9.4-24.3％）^B.	9.1％（11.1-26.6％）^B.	28.7％（10.7-37.7％）	19.8％（11.9-27.7％）^B.	26.8% (9.4 - -24.3%)^B.	0.008
PPV	73.3% (64.0 - -82.6%)	61.3% (53.1 - -69.6%)^一种	61.7％（53.3-70.0％）^公元前	65.5％（56.4-74.5％）^一种	64.3％（55.8-72.8％）	60.9％（52.6-69.1％）	0.437
净现值	85.5% (81.0 - -90.0%)	91.2% (87.2 - -95.3%)	90.4% (86.3 - -94.5%)	86.9％（82.4-91.4％）	90.2％（86.1-94.3％）	91.2% (87.2 - -95.2%)	0.239
准确性	82.2％（78.0-86.3％）	78.9％（74.4-83.3％）	78.9％（74.4-83.3％）	79.8％（75.4-81.4％）	80.4％（76.1-84.7％）	78.5％（74.1-83.0％）	0.862
AUC	0.840（0.796-0.878）	0.865 (0.824 - -0.900)	0.864 (0.823 - -0.899)	0.839（0.795-0.877）	0.863（0.821-0.898）	0.862（0.820-0.897）	/

^一种与QDA相比， ; ^B.与LR相比， ; ^C与NB相比, ; ^D.与演算法相比, ; ^E.与BP相比，．值表示四个模型的整体统计结果。

3.3。每个功能在验证集的最佳特征子集中的重要性

通过逐步剔除的方法，量化各特征在相应模型中最优特征子集中的重要性。如图所示2，IL-6级别是LR和BP模型中最重要的特征。在QDA，NB和SVM模型中，最预测的特征是肌酐水平。动力学时间是Adaboost模型中最重要的特征（图2）.

（一种）

（b）

（C）

（d）

（e）

(f)

3.4。测试集中机器学习模型的预测性能

为了评估由最优特征子集训练的每个机器学习模型的预测性能，我们进行了外部评估，并引入了来自三家医院的前瞻性队列的测试集。AUC值获得的六个模型在测试集分别为0.782(95%置信区间CI: 0.694 - 0.853)为LR,为0.785(95%置信区间CI: 0.686 - 0.848) QDA), 0.779(95%置信区间CI: 0.688 - 0.849) NB,为0.772(95%置信区间CI: 0.679 - 0.842)支持向量机,为0.826(95%置信区间CI: 0.740 - 0.888)演算法,和0.805(95%置信区间CI: 0.714 - 0.869),英国石油公司(表3.）.测试集中的每个模型获得的ROC曲线如图所示3.．这四种模型中没有显着差异，关于森，FNR，PPV，NPV，准确度和AUC值（）（桌子3.）.左旋静脉SPE和FPR效果最佳( ）.AdaBoost在测试集中获得了最高的AUC值(表3.）.


变量	LR（95％CI）	QDA（95％CI）	NB(95%置信区间)	SVM（95％CI）	演算法(95%置信区间)	英国石油公司(95%置信区间)	价值

sen	58.54％（42.20％-73.30％）	60.98％（44.54％-75.38％）	73.17％（56.69％-85.25％）	60.98％（44.54％-75.38％）	80.49％（64.63％-90.63％）	75.61％（59.36％-87.09％）	0.15
SPE.	93.33% (84.47% - -95.52%)^{A，C，D，E}	86.67% (76.39% - -93.08%)^D.	76.00％（64.50％-84.79％）^B.	89.33％（79.54％-94.95％）^D.	73.33％（61.66％-82.58％）^A，B，F	74.67％（63.08％-83.69％）^A，B	0.001
FPR.	6.67％（1.02％-12.32％）^{A，C，D，E}	13.33％（5.64％-21.03％）^D.	24.00% (14.33% - -33.67%)^B.	10.67% (3.68% - -17.66%)^D.	26.67% (16.66% - -36.67%)^A，B，F	25.33% (15.49% - -35.17%)^A，B	0.001
FNR.	41.46％（26.38％-56.54％）	39.02％（24.09％-77.80％）	26.83% (13.27% - -40.39%)	39.02％（24.09％-77.80％）	19.51％（7.38％-31.64％）	24.39% (11.25% - -37.53%)	0.15
PPV	82.76% (63.51% - -93.47%)	71.43% (53.48% - -84.76%)	62.50% (47.33% - -75.68%)	75.76％（57.37％-88.26％）	62.26% (47.87% - -74.88%)	62.00％（47.16％-75.00％）	0.281
净现值	93.33% (84.47% - -97.52%)	80.25% (69.61% - -87.95%)	83.82％（72.47％-91.27％）	80.72％（70.29％-88.25％）	87.30％（75.96％-93.97％）	84.85％（73.44％-92.11％）	0.87
准确性	80.3％（73.0-87.7％）	78.5% (71.1 - -85.9%)	75.0% (67.0 - -83.0%)	79.3% (71.8 - -86.8%)	75.9％（68.0-83.8％）	75.0% (67.0 - -83.0%)	0.831
AUC	0.782（0.694-0.853）	0.785（0.686-0.848）	0.779 (0.688 - -0.849)	0.772 (0.679 - -0.842)	0.826（0.740-0.888）	0.805 (0.714 - -0.869)	/

^一种与QDA相比， ; ^B.与LR相比， ; ^C与NB相比, ; ^D.与演算法相比, ; ^E.与BP相比， ; ^F与支持向量机相比, ．值表示四个模型的整体统计结果。

3.5。预测模型的软件构建

要在医院设置中使用此预测工具，我们开发了基于机器学习的软件。临床医生可以通过输入临床参数和实验室结果来轻松使用此软件，以培训预测工具（补充数据2至4.）.第一页提供了通过K-fold交叉验证来选择最优特征子集的训练和验证功能。本软件采用了六种机器学习方法，提供了三种特征选择方式(附图)2）.一旦确定了最佳特征子集对特定类型的机器学习，最终预测模型就会在训练和验证集中培训并保存在指定的位置。在第二页上，选择一个培训的模型，并在测试集中评估其性能（补充图形3.）.在第三页上，输入患者的主要数据是输入的，并且在第二页上确认的已验证预测模型用于获得即将到来的患者的预测概率（补充图4.）.

4.讨论

MOF是决定AP预后的最重要因素。预测SAP患者在疾病早期接受重症监护将获益[21.那22.]．单一特征，如年龄、共病情况和肥胖可能是重要的危险因素，但不是这些患者MOF发展的良好预测因素[19.]．在这里，我们开发了由MSAP和SAP复杂的MOF的预测模型，以在早期阶段识别MOF。基于我们以前的研究，我们潜入测试集，改进了模型的泛化，通过使用外部测试集来验证模型，在每个模型中获得了一组最佳功能，并量化了每个功能的重要性。

AdaBoost、QDA和LR模型更有可能预测AP合并MOF的风险，AdaBoost模型在测试集中表现出最佳的预测性能。QDA是预测MOF最准确的模型，其AUC值最高，在训练集和验证集具有更好的SEN和npv。在验证集和测试集，LR模型的SPE和ppv都是最优的。本研究纳入患者MOF的临床危险因素已有文献报道[23.-26.]．合并症，年龄较大，肥胖和较高的甘油三酯水平被确定为AP患者患者开发的独立危险因素。虽然酒精诱导的AP的患者，虽然含酒精诱导的AP的患者，患有血液甘然化血症，胆疾病和酗酒的病因，但患有醇诱导的AP的患者可能具有更高的早期发作的风险较高27.]．

不同机器学习方法的最佳特征子集不能相同，但在所有机器学习方法的最佳集合中找到了一些变量，表明这些功能对于分类至关重要，并且判断MOF是否会发生。两种代表性特征是IL-6和肌酐水平。IL-6是LR和BP模型中最重要的功能。肌酐是QDA，NB和SVM模型中最重要的特征。动力学时间是Adaboost模型中最重要的特征。因此，IL-6，肌酐和动力学时间在预测MOF的风险中发挥了最重要的作用。Dambrauskas等人。进行了一个前瞻性研究，表明IL-6是诊断MSAP和SAP的最佳指标之一[9.]．另一项研究表明，较高的血清IL-6水平与和死亡率的速率相关[28.]．肌酐，肾功能指标，发现当其血清水平大于或等于110时，促进了SAP的预测 μmol / l [29.]．作为在修饰的马歇尔评分中严重程度分层的标准的一部分，MOF患者的肌酐水平高于我们研究中没有MOF的患者。动力学时间是反映凝血状态的血栓弹跳的参数等于凝血酶的产生时间[30.]．与没有MOF的患者相比，MOF患者的动力学时间延长，表明一种低发钙质状态。已经证明了炎症反应与凝血功能障碍之间的关系[31.-33.]．这里，三个特征，肌酐，IL-6和动力学时间是MOF的重要独立变量，表明应监测这些特征以防止AP患者患者发生MOF。

通过这些模型，获得MSAP和SAP患者的预测概率非常方便;该定时显着优于评估单一特征或复杂评分系统，例如Apache II。与传统统计方法相比，机器学习方法可以检测各种生化标志物与疾病预后之间的复杂非线性关系。我们开发出培训和测试预测模型的软件可以方便地在日常临床实践中使用。合奏模型可以组合模型，希望这可以提高整体诊断准确性。我们将尝试在未来的工作中开发一个集合模型。

我们的研究有几个局限性。首先，本研究没有考虑of的发病时间，这可能是of的可能原因及其结果的一个方面。其次，我们的研究将MOF作为二项变量(存在或不存在)，而不是在of的不同阶段，可能缺乏构建能够预测of动态发展的模型的能力。第三，计算机断层扫描图像对评估AP的严重程度非常重要，但本研究未纳入。

结论

我们制定了有效的模型，以预测MSAP和SAP患者的MOF的风险。在测试组中，Adaboost是卓越的预测模型，IL-6和肌酐水平是两个代表性预测指标。

缩写

AP：	急性胰腺炎
的：	器官衰竭
树液：	重症急性胰腺炎
MOF：	多器官失败
Apache II：	急性生理学和慢性健康评估II;
IL:	白介素
支持向量机:	支持矢量机器
LR:	逻辑回归分析
NB：	天真的贝父
QDA：	二次判别分析
Adaboost：	自适应提升
BP：	反向传播网络
AUC:	曲线下的区域
中华民国:	接收器操作特征
BMI：	体重指数
SIRS：	全身炎症反应综合征
森:	灵敏度
SPE:	特异性
FPR：	假阳性率
FNR：	假负率
PPV：	阳性预测值
净现值:	消极的预测价值。

数据可用性

本研究中使用和分析的数据集可从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

KL和DC促成了研究理念和设计，并修改了稿件。FX，XC和QQ收集了数据并分析了数据。YN，MH和JX开发了模型。ZL，BJ和CL开发了软件。稿件的初稿是由外汇编写的，所有作者都对此前版本的稿件评论。所有作者阅读并认可的终稿。Fumin Xu和萧陈同等地贡献了这项工作。

致谢

感谢中国陆军医科大学大坪医院消化内科郭燕医生和尹心如医生对这项工作提出的诸多建议。我们要感谢中国陆军医科大学生物医学工程与影像医学学院的年永建博士帮助我们分析数据。国家自然科学基金项目(no . 81700483);重庆市基础研究与前沿技术研究计划项目(no . cstc2017jcyjAX0302, no . cstc2020jcyj-msxmX1100);陆军医科大学前沿技术研究计划项目(no . 2019XLC3051);陆军医科大学本科生科研培养项目(2019XBK21)。

补充材料

补充图1:预测模型的培训、验证和测试流程图。补充图2:软件的第一页。第一页提供了通过K-fold交叉验证来选择最优特征子集的训练和验证功能。补充图3:软件的第二页。在第二页，选择一个训练模型，并在测试集中评价其性能。补充图4:软件的第三个页面。输入入院患者的主要数据，使用第二页确认的验证预测模型，获得即将就诊患者的预测概率。补充表1:所有患者入院时的实验室数据。补充表2:培训和验证集中患者的人口统计学和临床特征。补充表3:测试组患者的人口统计学和临床特征。 Supplementary Table 4: type and combination of organ failure in different sets of patients. Supplementary Table 5: the input features for feature selection by using K-fold cross validation. Supplementary Table 6: the predictive performance by single optimal feature in all candidate feature subset of six models.（补充材料）

参考文献

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炎症的介质