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炎症和代谢紊乱之间的相声

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体积 2021 |文章的ID 6696636 | https://doi.org/10.1155/2021/6696636

王平平,马振智,王增燕,王希梅,赵桂峰,王增芳 MiR-6869-5p通过调控PTPRO诱导M2极化",炎症介质 卷。2021 文章的ID6696636 8 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/6696636

MiR-6869-5p通过调控PTPRO诱导M2极化

学术编辑器:杰陈
收到了 12月17日
修改后的 2021年3月10日
接受 2021年4月1日
发表 2021年5月3日

摘要

在过去的十年中,microRNA (miRNA)在妊娠糖尿病中的作用已被广泛研究。然而,miR-6869-5p对妊娠期糖尿病免疫和胎盘微环境的改变作用尚不清楚。在我们的研究中,miR-6869-5p的表达在胎盘来源的单核巨噬细胞中显著降低,这也与PTPRO呈负相关。此外,PTPRO在胎盘来源的单核巨噬细胞中被miR-6869-5p负调控。在体外,通过EdU和CCK-8实验,miR-6869-5p抑制巨噬细胞增殖。miR-6869-5p也可以显著抑制巨噬细胞的炎症反应,通过荧光素酶报告实验记录,miR-6869-5p可以调节PTPRO作为靶点。此外,miR-6869-5p促进M2巨噬细胞极化,从而抑制炎症。因此,miR-6869-5p在妊娠期糖尿病中通过预防炎症和诱导M2巨噬细胞参与维持胎盘微环境平衡。

1.简介

妊娠期糖尿病是妊娠女性的常见并发症,通常葡萄糖代谢正常或糖耐量潜在异常[1].在过去的几十年里,妊娠糖尿病的发病率一直在增加。大多数妊娠期糖尿病患者可以在产后恢复正常的糖代谢,但他们在未来发展为II型糖尿病的风险升高。妊娠期糖尿病的发病机制尚不清楚。最重要的是,妊娠期糖代谢异常可引起妊娠失败、难产、死产、胎儿死亡,并因复杂因素导致巨大儿增多[2].因此,寻找有效的预防和治疗妊娠糖尿病的方法迫在眉睫。

单核巨噬细胞是参与调节胎盘免疫和稳态的关键细胞。在胎盘中特定的调控因子和微环境下,巨噬细胞可被诱导分化为经典激活的M1细胞和交替激活的M2细胞[3.4].2型巨噬细胞(M2)在维持胎盘微环境平衡中起关键作用[5].大量研究表明,microRNAs (miRNAs)通过调控参与妊娠期糖尿病的发病机制β细胞发育、胰岛素敏感性和胰岛素抵抗[67].已有大量文献证明,一些miRNAs可以影响巨噬细胞的分化和极化,如miR-657、miR-145和miR-221-3p [8- - - - - -11].我们此前发现miR-657可诱导妊娠期糖尿病巨噬细胞向M1转化,这是一个很有前景的疾病诊断和治疗靶点[812].MiR-6869-5p首次被发现是一种癌症抑制因子[13].没有证据表明miR-6869-5p与妊娠糖尿病的发病机制有关。我们之前发现miR-6869-5p在胎盘源性单核巨噬细胞中的表达显著降低,且与PTPRO呈负相关。生物信息学分析表明PTPRO是miR-6869-5p的潜在靶点。然而,miR-6869-5p对胎盘巨噬细胞分化和功必威2490能的影响尚不清楚。本研究旨在阐明miR-6869-5p对妊娠期糖尿病免疫和胎盘微环境的改变作用及其潜在的分子机制,为深入了解妊娠期糖尿病的发病机制,为疾病的防治提供有前景的策略。

2.材料与方法

2.1.参与者和样品制备

纳入妊娠糖尿病患者(26例)和正常妊娠患者(23例对照组)。纳入和排除标准:纳入妊娠糖尿病且足月剖宫产的孕妇作为病例组,纳入健康且足月妊娠的妇女作为对照组。那些早产或超产的孕妇都被排除在外。表格1列出参与者的特征。本研究由潍坊医科大学附属妇幼保健院机构伦理委员会批准。受试者已签署知情同意书。巨噬细胞刚从胎盘组织中分离出来,分离前被分成小块。胎盘组织悬浮液用于密度梯度离心分离细胞。然后,我们使用CD14阳性微珠(Biolegend, USA)进行巨噬细胞纯化。


n 病人 控制 价值
26 23

年龄(y) 0.808
体重(公斤) 0.409
婴儿体重(g) 0.283
孕周 0.449
血压
SBP(毫米汞柱) 0.274
菲律宾(毫米汞柱) 0.538
葡萄糖代谢
空腹血糖(mmol/L) 0.043
1 h葡萄糖(mmol/L) 0.019
2 h葡萄糖(mmol/L) 0.034
空腹胰岛素(mIU/L) 0.320

2.2.细胞系

人THP-1细胞在含有10-20%胎牛血清的RPMI 1640中培养(Gibco,美国)。PMA (100 nM, Sigma, USA)刺激细胞48小时,使其分化为巨噬细胞。MiR-6869-5p模拟物和MiR-6869-5p模拟对照被用于与巨噬细胞共培养,这些巨噬细胞从基因化学公司(中国上海)购买。慢病毒质粒有或没有蛋白酪氨酸磷酸酶受体型O (PTPRO)过表达用于转染巨噬细胞。

2.3.CCK-8和EdU

CCK-8试剂盒(Vazyme Biotech Nanjing, China)用于细胞增殖评估。简言之,巨噬细胞( 将PTPRO过表达或未过表达的细胞播种到96孔板中12小时,然后用miR-6869-5p模拟物和miR-6869-5p模拟对照处理24小时和48小时。10μl将CCK-8试剂溶液注入细胞,孵育2 h。最后,测定了450 nm处的光密度(OD),并计算了三个独立试验的数据。EdU测定也进行评估巨噬细胞增殖基于协议。细节已在先前的研究中显示[8].

2.4.实时聚合酶链反应

Trizol试剂(Invitrogen, USA)根据方案从胎盘组织巨噬细胞和THP-1细胞中分离rna。RNA (0.5μg)作为模板,按照PrimeScriptTM RT Kit (Takara, Beijing, China)的协议进行cDNA合成。利用Takara SYBR Premix进行PCR扩增。采用TaqMan PCR检测试剂盒(ThermoFisher Scientific, USA)检测miR-6869-5p在细胞中的表达。引物如下:Human PTPRO, F, TATTGTGAGCCTCCGTGTGT;R, GCCAAGCCTTTTCAGTGACA。人类il - 1β, f, acgatgcacctgtacgatca;R, TCTTTCAACACGCAGGACAG。

人类肿瘤坏死因子-α, f, ccctgaaaacaaccctcaga;R, AAGAGGCTGAGGAACAAGCA。人GAPDH, F, ACCACAGTCCATGCCATCAC, R, TCCACCACCCTGTTGCTGTA。

2.5.酶联免疫吸附试验(ELISA)

如前所述[12], PTPRO过表达或未过表达的THP-1巨噬细胞在无血清培养基中孵育12 h。随后,巨噬细胞被miR-6869-5p模拟物或模拟物对照转染48小时。il - 1β和肿瘤坏死因子-α根据试剂盒说明书(R & D Systems, USA),用ELISA法测定细胞培养上清液中的含量。最后检测出最优密度。

2.6.荧光素酶报告试验

携带荧光素酶报告基因的pGL3载体用于克隆PTPRO(野生型和突变型)的3’非转录区(3’utr)。荧光素酶活性的估计使用双荧光素酶报告试验系统。详情已在我们先前的研究中提出[8].

2.7.流式细胞术

从miR-6869-5p高表达或低表达的妊娠期糖尿病患者胎盘组织中提取的巨噬细胞,用fitc - CD14联合抗体、pe - hla - dr -联合抗体或pe - cd209 -联合抗体(Biolegend, San Diego, CA, USA)在室温下孵育30分钟。然后对细胞进行离心和收集,以供流式细胞仪检测。THP-1巨噬细胞( PTPRO过表达或未过表达均在24孔板中过夜。然后,由miR-6869-5p模拟或模拟对照的细胞再维持24小时。用pe - hla - dr -连接Ab或pe - cd206 -连接Ab (Biolegend, San Diego, CA, USA)在室温下孵育30分钟后,我们收集细胞并应用流式细胞仪进行检测。

2.8.统计分析

用于数据计算。所有结果都是正态分布。使用GraphPad软件和SPSS软件。采用独立样本对两组间的差异进行统计分析 -采用方差分析(ANOVA)估计3个以上组间的差异。 被认为是显著的。

3.结果

3.1.胎盘巨噬细胞MiR-6869-5p显著降低,并与M2巨噬细胞极化相关

与正常妊娠胎盘来源的巨噬细胞相比,妊娠糖尿病患者胎盘来源的巨噬细胞中miR-6869-5p的表达明显降低(图1(一)).相反,妊娠期糖尿病患者胎盘来源的巨噬细胞中发现PTPRO表达增加(图2)1 (b)).miR-6869-5p和PTPRO在胎盘组织来源的巨噬细胞中的表达呈负相关(图1 (c)).同时检测CD206+巨噬细胞和HLA-DR的表达+胎盘组织中的巨噬细胞来源于巨噬细胞。有趣的是,CD206+巨噬细胞,而不是HLA-DR+在胎盘组织来源的巨噬细胞中miR-6869-5p高表达的患者,巨噬细胞明显增加,而CD206+巨噬细胞,而不是HLA-DR+在胎盘组织来源的巨噬细胞中miR-6869-5p低表达的患者,巨噬细胞明显减少(图2).据此,我们推测miR-6869-5p可能调控胎盘免疫微环境中的巨噬细胞极化,并诱导妊娠期糖尿病巨噬细胞向M2极化转变。

3.2.MiR-6869-5p通过靶向PTPRO抑制巨噬细胞增殖

为了确定miR-6869-5p能否作为靶蛋白调控PTPRO,我们筛选了Targetscan数据库,发现miR-6869-5p能够识别PTPRO的3’utr序列。预测的靶区(上)和miRNA(下)配对结果如图所示3(一个).荧光素酶报告基因实验进一步证实了我们的假设,PTPRO是THP-1巨噬细胞中miR-6869-5p的靶基因(图3 (b)).在接下来的实验中,我们估计了miR-6869-5p对巨噬细胞增殖的改变作用。如图CCK-8所示3 (c))和EdU(图3 (d)),当PTPRO在巨噬细胞中过表达时,THP-1巨噬细胞的增殖可以有效增强,而miR-6869-5p模拟物处理组与miR-6869-5p模拟物对照组相比,THP-1巨噬细胞的增殖被显著抑制,因此miR-6869-5p模拟物处理组可以成功挽救其作用。

3.3.MiR-6869-5p通过诱导M2巨噬细胞抑制巨噬细胞炎症

为了评估miR-6869-5p对巨噬细胞的影响,用miR-6869-5p模拟物处理THP-1巨噬细胞,同时用LPS刺激。如图所示4(一)- - - - - -4 (d), PTPRO过表达可诱导TNF-高表达α和il - 1β在巨噬细胞的mRNA和蛋白质水平上。此外,降低CD206率+巨噬细胞和HLA-DR升高率+当PTPRO在巨噬细胞中过表达时,观察到巨噬细胞(图5).但TNF-表达降低α和il - 1β当ptpro过表达细胞被miR-6869-5p模拟物处理时,巨噬细胞中出现了明显的变化(图4(一)- - - - - -4 (d)).此外,miR-6869-5p模拟物处理的巨噬细胞更有可能分化为CD206+巨噬细胞(图5).因此,miR-6869-5p可以挽救PTPRO诱导的巨噬细胞的炎症反应。综上所述,miR-6869-5p能够通过诱导巨噬细胞向M2转移来预防巨噬细胞的炎症。

4.讨论

妊娠期糖尿病是一种妊娠并发症,对母亲和胎儿都有很高的风险。近年来,非编码RNA在妊娠期糖尿病中的作用越来越受到关注,如长链非编码RNA和miRNA [14- - - - - -16].虽然它们不编码活性蛋白或多肽,但许多非编码rna通过RNA-RNA或rna -蛋白质相互作用参与了妊娠糖尿病的发病机制。一些循环的非编码rna可作为妊娠期糖尿病发生和发展的有用的疾病生物标志物[17].

miRNA是一种小的非编码RNA,通过靶向特定的mrna发挥作用。许多miRNAs已被证明通过保护胰腺在妊娠糖尿病中发挥重要作用β-细胞功能,影响胰岛素抵抗、胰岛素敏感性以及肝脏糖异生,例如miR-143、miR-351和miR-96 [18- - - - - -20.].Yan等研究报道miR-6869-5p在结直肠癌中表达异常,并通过负调控TLR4/NF-参与癌细胞增殖、侵袭和迁移κB信号通路[13].外泌体包裹的miR-6869-5p也被证明参与癌症[21].然而,miR-6869-5p在巨噬细胞介导的妊娠障碍中的修饰作用尚未得到评估。在本研究中,我们旨在研究miR-6869-5p在妊娠期糖尿病中的参与。MiR-6869-5p在妊娠期糖尿病患者胎盘巨噬细胞中显著下调。参与调节胎盘免疫微环境,诱导巨噬细胞向M2转化。MiR-6869-5p通过靶向PTPRO并促进巨噬细胞向M2细胞极化来阻止巨噬细胞增殖和炎症。因此,miR-6869-5p在妊娠期糖尿病中可作为巨噬细胞介导的炎症和免疫应答的抑制因子。然而,miR-6869-5p调控巨噬细胞增殖和极化的确切分子机制有待未来更多研究的阐明。

越来越多的数据表明巨噬细胞介导的局部免疫在维持胎盘免疫微环境的平衡中起着重要作用[22- - - - - -24].此外,巨噬细胞在脂肪组织炎症和免疫中起着关键作用[3.2526].据我们所知,巨噬细胞可以分为两种常见的细胞类型,即经典激活的M1和交替激活的M2 [3.27].M1细胞通常具有促炎活性,M2细胞具有抗炎作用。M1巨噬细胞的经典标记物是CD11c、HLA-DR和TNF-α.M2巨噬细胞的典型标记物为CD206、CD163和IL-10。抗炎M2表型巨噬细胞对控制妊娠糖尿病至关重要[28].此前,我们发现M1/M2平衡对于维持母胎界面免疫平衡至关重要[8].M1/M2失衡会导致母胎界面微环境持续炎症和免疫紊乱,可能导致早产、死胎等。越来越多的数据表明,miRNAs参与巨噬细胞增殖、分化和极化的调节,从而参与糖尿病的发生[29- - - - - -31].然而,mirna对妊娠期糖尿病巨噬细胞极化的影响在很大程度上是未知的。在我们的研究中,miR-6869-5p首次被证实与M2极化呈正相关,并在妊娠期糖尿病患者中保护正常妊娠。MiR-6869-5p是妊娠期糖尿病有前景的标志物。

PTPRO属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族。多项研究表明PTPRO参与巨噬细胞介导的炎症反应、肝脏缺血再灌注损伤和肿瘤免疫的调控[32- - - - - -35].在我们之前的研究中,PTPRO在子痫前期患者中被证实显著上调,同时也被发现参与了子痫前期巨噬细胞炎症的调节[36].目前的研究首次发现PTPRO在妊娠期糖尿病患者胎盘来源的巨噬细胞中表达上调。因此,我们推测PTPRO可能影响巨噬细胞的分化和功能,从而参与胎盘局部免疫平衡的调节。的结果在体外研究提示PTPRO可促进炎性细胞因子TNF-的表达α和il - 1β在巨噬细胞的mRNA和蛋白质水平上。此外,PTPRO能够诱导巨噬细胞向M1极化,增强炎症反应。生物信息学分析表明,PTPRO是miR-6869-5p的靶基因。MiR-6869-5p可能在巨噬细胞转录后水平负向调控PTPRO。有趣的是,miR-6869-5p可以通过诱导巨噬细胞中CD206和Arg-1表达升高而HLA-DR和CD11c表达降低来预防炎症。荧光素酶报告实验表明,miR-6869-5p已确定的靶点是PTPRO, PTPRO是调节巨噬细胞介导的炎症和免疫疾病的关键因子。总的来说,miR-6869-5p通过靶向调控PTPRO并最终诱导M2巨噬细胞具有抗炎活性。然而,miR-6869-5p是否能发挥同样的作用在活的有机体内需要在未来的研究中进行调查。

综上所述,本研究发现miR-6869-5p参与了妊娠期糖尿病,这可能有助于通过靶向PTPRO和诱导巨噬细胞向M2极化来维持胎盘免疫微环境的平衡。

数据可用性

数据可以从对应作者的请求中获得。

利益冲突

所有作者都声明没有利益冲突。

作者的贡献

王平平,马振智,王增燕为共同第一作者。

致谢

本文由潍坊市医疗卫生科技发展计划(wfwsjk2019-031和2020YX048)资助。

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