在活的有机体内顺铂联合SAHA治疗非小细胞肺癌疗效评价[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET / CT成像

摘要

标准药物与低剂量组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)联合使用是一种有前途的提高化疗疗效的策略。耐受性良好的HDACIs作为铂基化疗的化学增敏剂的能力最近已在许多类型和阶段的癌症中得到证实在体外而且在活的有机体内．检测HDAC活性/表达的变化可能提供重要的预后和预测信息，并影响治疗决策。使用(¹⁸F] FAHA，一种HDAC iia特异性放射性核素，用于分子成像，可能使转移性癌症中HDAC活性/表达的纵向、无创评估成为可能。我们评估了顺铂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂亚乙酰亚胺羟肟酸(SAHA)在非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植模型中的协同抗癌作用[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET/CT成像。单用顺铂可显著增加[¹⁸F] FAHA积累和减少[¹⁸F] FDG在H441和PC14异种移植瘤中的积累;顺铂和SAHA联合给药的结果相反。乙酰组蛋白H3免疫化学染色证实PET/CT成像结果。此外，SAHA对PC14乙酰基的影响更为显著(表皮生长因子受体外显子19缺失突变)的异种移植比H441(野生型表皮生长因子受体而且喀斯特密码子12突变体)异种移植。总之,(¹⁸F] FAHA使HDAC活性/表达的定量可视化在活的有机体内因此，可能代表一种临床有用的，非侵入性的工具，用于管理那些可能受益于协同抗癌治疗的患者。

1.简介

肺癌是世界范围内最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，在发展中国家更为常见[1］．肺癌的大多数病例是非小细胞肺癌(NSCLC)，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌[1］．目前的晚期非小细胞肺癌的分类系统包括几个组织学和分子亚型，是治疗决策的一个重要组成部分[2，3.］．

铂类药物如顺铂是用于治疗非小细胞肺癌的高活性细胞毒性药物，是新辅助、辅助和姑息性化疗方案的重要组成部分[4- - - - - -7］．大量研究表明，在使用顺铂的各个方面的改变，如给药时间表和方法以及毒性监测的频率，都逐步改善了非小细胞肺癌患者的预后和生活质量[5，8］．顺铂被认为激活DNA损伤识别蛋白，将DNA损伤信号传递到下游信号级联，其中涉及p53、MAPK和p73，最终诱导凋亡[9- - - - - -11］．

在非小细胞肺癌中已经发现了几个关键的致瘤事件。表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)突变在白种人人群中约为10%，但在从不吸烟、腺癌患者、女性和东亚个体中更高[12］．此外,针对有eml4 - alk融合基因存在于约4%的肺肿瘤中，在从不吸烟、年轻患者和腺癌患者的肿瘤中更常见[12］．因此，只有一小部分晚期NSCLC患者是现有分子靶向治疗的候选者。对于85-90%没有与药物敏感性相关突变(即EGFR激酶抑制剂靶向基因)的NSCLC患者，铂基化疗仍是标准的一线化疗[4］．

HDAC家族成员在几种人类恶性肿瘤中的作用最近已得到阐明[13］．组蛋白尾部赖氨酸残基的组蛋白乙酰化和去乙酰化是一个动态的、可逆的过程，由两类酶催化，组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。一般来说，组蛋白乙酰化与转录激活相关，组蛋白去乙酰化与转录抑制相关。组蛋白乙酰化是转录调控的第一个表观遗传机制，涉及许多不同的细胞过程，包括细胞周期进程，DNA修复和基因沉默。此外，组蛋白乙酰化和去乙酰化之间平衡的破坏被认为是肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成、分化、侵袭和转移的一个诱因[14- - - - - -16］．

HDAC抑制剂(HDACIs)是一种具有多种化学结构的药理化合物，可诱导核组蛋白的高乙酰化，减弱组蛋白-DNA相互作用，从而增加DNA的可及性。一些HDACIs已引起临床关注[17- - - - - -19]，包括亚乙烯酰亚胺羟肟酸(SAHA, Zolinza) [20.]，脱肽(roidepsin) [21]、panobinostat (LBH589) [22］．

SAHA是一种有效的、可逆的泛hdac抑制剂。SAHA抑制I类和II类HDACs，从而改变基因转录，并在多种转化细胞中诱导细胞周期阻滞和/或凋亡[23］．SAHA已被临床批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤[24]并已被证明对其他实体肿瘤(包括非小细胞肺癌)具有抗肿瘤活性[25- - - - - -28]、乳腺癌[29- - - - - -31]，以及卵巢癌[32，33］．

然而，HDACIs可能阻断顺铂介导的毒性引起的DNA损伤反应[34，35］．虽然对肿瘤对顺铂和HDAC敏感性的机制有详细的了解，但对HDAC活性/表达改变对联合治疗的影响了解甚少。因此，迫切需要一种可靠的、定量的HDAC活性的生物标志物。

我们之前开发了6-[¹⁸1-hexanoicanilide ([F] fluoroacetamido)¹⁸F]FAHA)作为一种潜在的PET显像剂和高选择性放射示踪剂，用于HDAC IIa类酶表达和活性的定量成像在活的有机体内使用PET / CT / (MRI) (36，37］．最近，我们证明了[¹⁸F] FAHA PET可用于监测化疗所致脑神经毒性大鼠模型中HDAC活性/表达的变化[38］．

在此，我们旨在评估PET/CT使用[¹⁸F] FAHA成像非小细胞肺癌小鼠模型中HDAC IIa类活性/表达。我们无创监测了SAHA存在和不存在时顺铂对H441(野生型)HDAC IIa类活性的影响表皮生长因子受体而且喀斯特密码子12突变体)和PC14 (表皮生长因子受体外显子19缺失突变)NSCLC异种移植瘤。此外，我们调查了对顺铂和顺铂/SAHA的反应是否与an的存在有关表皮生长因子受体突变。

2.材料和方法

2.1.动物

八周龄雄性无腺裸鼠( ，所有研究均使用Charles River实验室，Middlesex, MA, USA)。这些动物被放置在25°C的环境下，光照/黑暗循环12小时，并免费获得标准颗粒饮食(Lab diet, Richmond, IN, USA)和自来水。所有的动物方案都得到了UT MD Anderson癌症中心动物护理和使用机构委员会(IACUC No. 03-05-01832)的批准。

2.2.肿瘤异种移植

NSCLC细胞系H441 (WT表皮生长因子受体，对顺铂敏感)和PC14 (表皮生长因子受体外显子19缺失突变，对顺铂耐药)在添加10%胎牛血清和抗生素的DMEM/F-12培养基中培养，在37°C加5% CO的潮湿气氛中培养₂．皮下(南卡罗来纳州。) H441和PC14肿瘤异种移植于大鼠对侧肩区ν/ν老鼠( 小鼠每对细胞系和每个实验条件)，以方便直接比较[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG在表达WT和突变体的肿瘤中的积累表皮生长因子受体．当肿瘤直径达到5-8毫米时，动物被用于在活的有机体内成像研究。

2.3.研究设计与药物管理

老鼠( ）分为3组，每组6-8只。A组腹腔注射(i.p.)以0.1 mL顺铂在生理盐水中以2 mg/kg顺铂注射2次;B组是i.p。0.1 mL顺铂在生理盐水中以4 mg/kg顺铂注射2次;C组是i.p。2次注射0.1 mL生理盐水顺铂4 mg/kg, 4次注射300 mg/kg SAHA (0.1 mL生理盐水10% DMSO)。在第1次和第2次之间的5天内，每隔12小时注射两组SAHA，然后注射顺铂[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F] FDG PET扫描(图1)．

2.4.辐射合成

辐射合成的¹⁸F]按照我们之前的研究中所描述的进行FAHA [37］．衰变校正放射化学产率为20%，比活性为>2 GBq/μ合成结束时的摩尔。总放射化学纯度为>99%。［¹⁸F] FDG购自Cyclotope公司(Houston, TX, USA)，比活性估计为>74 GBq/μ摩尔。

2.5.PET / CT成像

［¹⁸F] FAHA(第1天)和[¹⁸F] FDG(第2天)连续几天进行PET成像研究，并在1周后(第8天和第9天)使用INVEON PET/CT扫描仪(美国诺克斯维尔市西门子临床前解决方案公司)重复进行。食物在前一天晚上被撤下。¹⁸F] FDG PET研究。所有的老鼠( /组, ）用异氟醚麻醉(2%含氧)。动物们被安置在扫描仪的龙门内，[¹⁸F] FAHA (7.4 MBq / 100μL生理盐水)以30秒的慢速静注方式静脉注射，动态[¹⁸F] FAHA PET图像采集时间超过30分钟。［¹⁸F] FDG (7.4 MBq in 100μ静脉注射L生理盐水)，45分钟后，静置[¹⁸F] FDG PET图像的获取时间超过10分钟。

利用二维有序子集期望最大化算法对PET图像进行重构。使用Inveon Research Workplace软件(Siemens Preclinical Solutions, Knoxville, TN, USA)进行PET和CT图像融合和图像分析。CT成像参数为x线电压80 kVp;阳极电流,500μ一个;曝光时间是300-350毫秒每360旋转一步。用Shepp Logan算法重建图像。

2.6.成像数据分析

在注射[[后20-30分钟获得的肿瘤的轴向PET/CT配准图像上手动绘制感兴趣区域(ROI)¹⁸F] FAHA或注射后40分钟[¹⁸F] FDG。动态(¹⁸F] FAHA或static [¹⁸F] FDG PET图像在运行切片过程后，使用刚性变换算法和归一化互法进行求和(PMOD技术有限公司，苏黎世，瑞士)。[的区域放射性浓度(KBq/mL)¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] FDG PET由每个ROI内的最大像素值估计，并表示为注射剂量/组织g的百分比(%ID/g)。

治疗后放射性累积率计算采用: 在哪里为最大标准化摄取值，药物抑制率为PET示踪剂在肿瘤中积累体积的增加或减少百分比。

B组与C组SAHA有效率计算方法为: 在哪里为最大标准化摄取值，SAHA效应率是基于肿瘤中累积体积的PET示踪剂积累增加或减少的百分比。

2.7.药代动力学建模

2.7.1.简化图形分析:帕特拉克图

肿瘤与胸主动脉的时间-活动数据¹⁸F] FAHA PET扫描用于Patlak图分析[36，38),如下: 在哪里是时间,是肿瘤的平均数量，是血液的平均计数，清除是决定进入肿瘤的速度，和为分布体积。

注射与Patlak图线性期开始之间的时间为4-6分钟。基于线性阶段开始时的数据，从6-8分钟到18-20分钟观察到精确的线性拟合。Patlak曲线的斜率表示流入速率常数 ．

2.8.免疫组织化学

成像后人道安乐死，切除肿瘤进行免疫组化分析(IHC)乙酰组蛋白H3 (AH3)。石蜡包埋的部分(5μm厚)在100℃抗原检索液(10 mM柠檬酸缓冲液，pH 6.0)中孵育10 min，洗净，在3%过氧化氢酶溶液中室温孵育15 min，室温封闭液中孵育60 min。然后，切片与一乙酰组蛋白A3 (Lys9)抗体(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)以1:50稀释的阻断溶液在4℃下孵育一夜，随后用二级生物素化马抗小鼠IgG (Vector Laboratories, Inc.， Burlingame, CA, USA)孵育，并通过亲和素过氧化物酶偶联和发色团3培养根据制造商的协议，使用vecastain ELITE试剂盒(Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA)制备3-二氨基联苯胺。组织切片用苏木精反染或不反染进行AH3免疫染色强度的密度分析。

使用配有DP71数码相机(Olympus, Tokyo, Japan)的BX51显微镜对免疫染色切片进行显微评价。根据在五个不重叠的×100显微镜视野中显示AH3核表达的细胞数量对蛋白表达进行半定量评估: ，小于5%的免疫阳性细胞; ，10 - 20% immunopositive细胞; ，20-40%轻度或中度阳性细胞; ，40-60%中、强阳性细胞;或 ，每个视野强阳性细胞超过80%。每个肿瘤的百分比评分计算如下: (即额定值为4)。

2.9.统计分析

值表示为最小值到最大值和平均值。的的价值(¹⁸F]FAHA和%ID/g的[¹⁸F] FDG用药前后(单独使用顺铂或联合SAHA)采用配对法进行观察 -测试。重要性被定义为 ．

3.结果

3.1.顺铂增加[¹⁸F]FAHA PET/CT信号对非小细胞肺癌异种移植瘤HDAC IIa的影响，SAHA联合给药可消除这种影响

的值(¹⁸F] A组和B组在应用顺铂后H441异种肿瘤移植瘤中的FAHA显著增加(图2(一个)， 而且 ，C组在给予顺铂联合SAHA后无明显变化(图3.上面板和2(一个))．SAHA联合给药显著阻断了顺铂诱导的值(¹⁸F] H441肿瘤中的FAHA(图2(一个)， )．在PC14异种移植中也观察到类似的数量趋势，尽管幅度较低3.较低的面板和2 (b)， 而且 ，分别)。

[的变化¹⁸F] FAHAKiA组和B组H441或PC14肿瘤的值与顺铂剂量无关。

3.2.顺铂减少[¹⁸F] FDG PET/CT信号对葡萄糖代谢和SAHA的共同作用增强[¹⁸F] FDG积累

积累的¹⁸F] A组和B组应用顺铂后H441异种肿瘤移植组织中FDG放射性明显降低(图3.较低的面板和4(一)， )．而在C组，[¹⁸F]顺铂联合SAHA给药后H441肿瘤中FDG显著增加( ，数字4(一))．与单用顺铂(B组)相比，顺铂联合SAHA (C组)明显增加[¹⁸F] FDG在H441肿瘤( ，数字4(一))．在PC14肿瘤中观察到类似的趋势(图3.较低的面板和4 (b))．

顺铂对[¹⁸F] A组和b组之间FDG在H441或PC14肿瘤中的积累。¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] H441和PC14肿瘤中的FDG见表1．

3.3.H441和PC14异种肿瘤对SAHA有不同的反应

与H441肿瘤相比，PC14异种移植瘤表现出相对较高的顺铂诱导的积累率，这表明[¹⁸F] FAHA数值及以下[¹⁸F]单独使用顺铂注射后FDG的摄取。然而，H441和PC41肿瘤之间的差异无统计学意义(图5(一个)而且5 (b))．

当比较[的积累¹⁸F] FAHA或[¹⁸F] B组和C组之间(单顺铂与顺铂/SAHA)， PC14肿瘤两者的比值均显著高于[¹⁸F] FAHA ( ）和[¹⁸F] FDG ( ）与H441肿瘤细胞相比(图5 (c))．

3.4.SAHA增加非小细胞肺癌组蛋白H3乙酰化

免疫组化结果显示，与对照组相比，A、B、C组小鼠单独应用顺铂或顺铂联合SAHA后，H441肿瘤中AH3免疫活性明显降低( ，数据6上面板和7(a))。B组和C组间AH3免疫活性无显著差异。

在PC14肿瘤切片中，顺铂显著降低了A组的AH3免疫活性( ）和B ( ；数据6较低的面板和7(b))。然而，SAHA联合顺铂(C组)与单独注射顺铂相比，逆转了顺铂诱导的AH3免疫活性降低(B组; ，数字7(b))。

4.讨论

组蛋白去乙酰化在调节各种细胞过程中起着至关重要的作用，包括核小体组装、染色质折叠、DNA损伤修复和转录。此外，异常的组蛋白去乙酰化与多种疾病的病因有关，也与化学接触的不良影响有关。如导论中所述，顺铂和SAHA的协同抗癌作用已在多种癌细胞系和动物肿瘤异种移植模型中得到证实。然而，对于表观遗传调控因子在非小细胞肺癌中的直接作必威2490用或后续靶向作用，我们知之甚少。这是第一次在活的有机体内PET/CT成像评估顺铂和SAHA对非小细胞肺癌动物模型中HDAC IIa活性/表达和糖代谢的协同抗癌作用。顺铂增加了的价值(¹⁸F]肿瘤中的FAHA和降低[¹⁸氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F)。这些结果表明顺铂可促进NSCLC肿瘤细胞中HDAC过度去乙酰化并抑制DNA转录。此外，IHC证实了PET/CT成像的结果，顺铂导致肿瘤细胞中HDAC脱乙酰酶AH3过表达，进而降低DNA转录。

与我们的结果一致，Wang等人(2017)报道了顺铂预处理激活HDAC Tribbles Pseudokinase 1- (TRIB1-)相互作用蛋白。TRIB1和HDACs在顺铂诱导的癌症干细胞(CSCs)富集和NSCLC耐药中起着至关重要的作用，且TRIB1水平高的患者对顺铂的反应明显较差，预后较差[39］．此外，顺铂和SAHA抑制了NSCLC肿瘤细胞的活力和生长在体外而且在活的有机体内［39］．

此外，Sun等人(2019)报道，与同时抑制HDACs和p -糖蛋白(P-gp)和顺铂的s11共治疗抑制集落形成，并阻止顺铂耐药NSCLC细胞的迁移[40］．随后，SAHA与顺铂联合被证实可诱导miR-149的表达，而miR-149直接靶向于切除修复交叉互补组(ERCC1)。ERCC1表达的抑制与DNA修复能力呈正相关，因此，miR-149和ERCC1可能是增加肿瘤细胞对顺铂敏感性的靶点[41，42］．SAHA与顺铂联合给药可诱导细胞凋亡，促进细胞周期阻滞，增加乙酰化组蛋白H3和α-小管蛋白在裸鼠小细胞肺癌(SCLC)异种移植模型中的作用[43］．此外，先前的报告显示，在包括乳腺癌、结直肠癌在内的几种肿瘤类型中，各种HDACIs与氟嘧啶具有协同抗肿瘤作用[44- - - - - -47]，以及头颈部鳞状细胞癌。总之，这些研究表明抑制HDACs可使肿瘤细胞对顺铂敏感在体外而且在活的有机体内HDACIs可能提供一种阻断顺铂耐药发展的方法。

［¹⁸F]氟-2-脱氧-d -葡萄糖正电子发射断层扫描([¹⁸F] FDG PET)广泛用于肿瘤的检测和分期[48］．因此，我们使用[¹⁸F] FDG PET监测顺铂和SAHA治疗非小细胞肺癌的疗效在活的有机体内．顺铂介导的癌症治疗减少[¹⁸F] FDG宠物[49- - - - - -51的信号，这些信号代表了癌症中能量代谢改变的标志。使用HDACIs的单一化疗也可减少[¹⁸F] FDG宠物[51)信号。

hddac通过将分化的癌细胞重编程为表现出增强的戊糖磷酸途径(PPP)代谢的干细胞来促进CSC的扩张。PPP在细胞NADPH的产生中发挥重要作用，NADPH是脂肪酸合成和细胞内ROS解毒所必需的[52］．有趣的是，我们发现单用顺铂可显著降低[¹⁸F] FDG在非小细胞肺癌移植瘤中的摄取。然而，SAHA联合给药后，这种作用被逆转，这与我们之前在顺铂诱导的大鼠神经毒性模型中的发现一致[38］．因此，[的显著增强]¹⁸F] NSCLC肿瘤中的FDG PET信号暗示，顺铂和SAHA联合使用可能至少部分富集CSCs，因为葡萄糖是CSCs和分化肿瘤细胞的主要能量来源之一[53］．

越来越多的证据表明，在实体癌中，HDACIs调节CSCs，特别是CSC亚群的表观遗传调控[54］．HDACIs被认为可以调节干细胞性，使肿瘤细胞克服耐药性[55，56］．我们的结果表明，化疗和hddac联合治疗可以监测CSCs的HDAC活性/表达和代谢适应的变化在活的有机体内使用耦合[¹⁸F] FDG及[¹⁸F] FAHA PET / CT成像。

基于顺铂的化疗仍然是野生型的一线策略表皮生长因子受体在非小细胞肺癌;然而，随着时间的推移，大多数肿瘤产生耐药性，顺铂往往变得无效。表达突变体的细胞系表皮生长因子受体大部分都对顺铂耐药喀斯特突变细胞系对顺铂的敏感性不同，这取决于E-cadherin mRNA的表达[57］．在本研究中，我们进行了随访[¹⁸F]治疗结束后进行FDG PET/CT扫描，这是一种用于监测治疗反应的标准化成像程序[58］．［¹⁸F] FDG的摄取与存活肿瘤细胞的代谢率成正比，存活肿瘤细胞对葡萄糖的需求高于正常细胞[59］．

与前一份报告类似[57]，单独使用顺铂导致相对较差的顺铂抑制率(较低[¹⁸F] FDG减少)和HDAC活性适中(较高[¹⁸F]FAHA增加)PC14异种移植(表皮生长因子受体外显子19缺失突变体)比H441异种移植体(野生型)要好表皮生长因子受体而且喀斯特密码子12突变)。由于PC14异种移植瘤表现出适度的HDAC活性(降低[¹⁸F]FAHA积累)和能源需求增加(增加[¹⁸F] FDG摄取)，与SAHA联合治疗可能导致CSC扩大，并促进向干细胞样细胞过渡，改变对葡萄糖的代谢适应。目前的结果还表明，PC14细胞-最有可能对顺铂耐药-对SAHA更敏感，这是由显著较高的[¹⁸F] FAHA和[¹⁸F]与H441异种移植组织相比，PC14异种移植组织中的FDG信号[60］．

AH3的免疫染色证实了PET/CT的成像结果，即顺铂通过降低AH3的表达来增加HDAC的活性/表达，而SAHA联合给药则逆转了这些作用。此外，免疫染色也支持PET/CT发现，PC14异种移植组织中HDAC活性/表达的变化幅度大于H441异种移植组织。

总的来说，顺铂和SAHA联合给药并没有改变的值(¹⁸F]FAHA在PC14或H441的异种移植中，尽管[¹⁸F] FAHA单用顺铂后，数值明显增加。相反，顺铂和SAHA共给药增加[¹⁸F] FDG积累，而单用顺铂可减少[¹⁸F] FDG积累。这些结果表明，SAHA阻断了过量的HDAC去乙酰化，从而抑制了顺铂在NSCLC中的抗肿瘤作用。此外，IHC也支持了我们的假设，即SAHA阻断了顺铂诱导的NSCLC中HAT乙酰化的降低和HDAC去乙酰化的增加。

HDACIs对癌症的影响已经在临床前和早期临床研究中得到了检验。hdac有望与其他抗癌药物联合使用。HDACIs协同增强化疗药物在几种肿瘤类型中的抗癌作用[23，61- - - - - -63］．然而，HDACIs并不与抗癌药物协同抑制所有肿瘤类型的细胞增殖。例如，Chai等(2008)报道了HDACIs depsipepside和Trichostatin A增强了阿糖胞苷诱导的细胞增殖抑制作用，但没有观察到其他DNA损伤诱导剂(包括顺铂)对细胞增殖的协同抑制作用。Chai等人得出结论，HDACIs选择性地与核苷类似物作用抑制细胞增殖[64］．肿瘤模型和抗癌药物之间的差异可能是造成这些差异的原因之一。

基于铂的治疗仍然是一些实体肿瘤的主要治疗策略，包括结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌。然而，化疗耐药性仍然是一个尚未解决的主要问题。如上所述，HDACIs调节基因表达，通常作为增敏剂与化疗药物和分子靶向剂协同作用。尽管如前所述，大量研究证明了顺铂与SAHA联合给药的好处，但HDACIs与癌细胞中顺铂相互作用的机制尚未阐明。此外，我们对这种癌症治疗诱导的从正常干细胞向CSCs转变过程中发生的代谢适应一无所知，只有少数研究探索了CSCs向分化肿瘤细胞的转变[39］．此外，还需要进一步的研究来评估SAHA或其他hdac作为放化疗方案组成部分的临床适用性。因此，重复的无创PET/CT成像¹⁸F]FAHA可能促进未来的临床前或临床研究，阐明IIa类HDAC酶在肿瘤进展、化疗耐药和CSCs扩张中的作用，并可能有助于优化新型IIa类HDAC在联合放化疗中的治疗剂量。

5.结论

传统化疗药物与HDACIs联合使用可提高实体癌的疗效。分子成像使用[¹⁸F] FAHA，一种新的HDAC iia特异性放射示踪剂，提供了对肿瘤中HDAC活性/表达的位置和定量变化的独特见解在活的有机体内对单用顺铂或顺铂联合HDACI治疗的反应。额外的PET成像可能有助于确定HDACs在各种疾病中的机制、治疗和预后作用，并使监测HDACs靶向治疗成为可能。进一步的临床和临床前研究是必要的，以确定机制，HDACIs调节信号通路在不同类型的肿瘤。

数据可用性

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Ming Hsien Lin是本文的第一作者。丹尼尔·杨和威廉·唐已经退休。

致谢

我们感谢MD Anderson癌症中心的小动物成像设备(SAIF)和国立阳明蔡同大学的分子成像设备小动物7T PET/MR和大脑研究中心，感谢筑波大学医学英语交流中心的Flaminia Miyamasu提供的技术支持和语言支持。本研究由中华人民共和国科学技术部(MOST 107-2314-B-532-003 -MY3)及台湾教育部高等教育萌芽计划之特色地区研究中心计划资助。

参考文献

1. F. Bray、J. Ferlay、I. Soerjomataram、R. L. Siegel、L. A. Torre和A. Jemal，《2018年全球癌症统计:GLOBOCAN对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率的估计》，CA:临床医师癌症杂志第68卷第1期。6, pp. 394-424, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. N. C. Turner和J. S. Reis-Filho，“遗传异质性与癌症耐药性”，柳叶刀肿瘤学第13卷第1期。4, pp. e178-e185, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. W. D. Travis, E. Brambilla和G. J. Riely，“肺癌的新病理分类:与临床实践和临床试验的相关性”，临床肿瘤学杂志第31卷第1期。8, pp. 992-1001, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. D. A. Fennell, Y. Summers, J. Cadranel等人，“现代顺铂:非小细胞肺癌一线化疗的骨干”，癌症治疗的评论， vol. 44, pp. 42-50, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. D. C. Ihde，《肺癌化疗》新英格兰医学杂志，卷327号。20，第1434-1441页，1992年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 非小细胞肺癌合作小组，“非小细胞肺癌的化疗:使用来自52个随机临床试验的个体患者的最新数据的荟萃分析”，BMJ第311卷，no。7010，页899-909,1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. S. G. Spiro, R. M. Rudd, R. L. Souhami等人，“晚期非小细胞肺癌化疗与支持性护理:在不损害生活质量的情况下提高生存期。”胸腔第59卷，no。10, pp. 828-836, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. D. H. Johnson，“非小细胞肺癌顺铂化疗的演变:历史视角和东方肿瘤合作小组的经验”，胸部，第117卷，增刊1，第1期。4, pp. 133S-137S, 2000视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. “顺铂的细胞毒性作用模式和耐药的分子基础，”致癌基因，第22卷，no。47, pp. 7265-7279, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 王栋和s.j. Lippard，“铂类抗癌药物的细胞加工”，自然评论。药物发现，第4卷，no。4，页307-320,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. S. Tanida, T. Mizoshita, K. Ozeki等，“顺铂诱导的细胞凋亡和顺铂敏感性的机制:BIN1作为胃癌治疗中顺铂敏感性的潜在预测因子，”国际外科肿瘤学杂志，卷2012，文章ID 862879, 8页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. M. Reck, S. Popat, N. Reinmuth等，“转移性非小细胞肺癌(NSCLC): ESMO临床实践指南的诊断，治疗和随访†，”《肿瘤学， vol. 25，附录3,pp. iii27-iii39, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. “HDAC在人类恶性肿瘤中的表达和临床预后”，癌症的信，第280卷，no。2, pp. 168-176, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. P. A. Marks, R. A. Rifkind, V. M. ricon, R. Breslow, T. Miller，和W. K. Kelly，“组蛋白去乙酰化酶与癌症:原因和治疗”自然评论。癌症，第一卷，第1期。3，第194-202页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 徐文生，R. B. Parmigiani和P. A. Marks，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂:作用的分子机制”，致癌基因第26卷第4期。37，页5541-5552,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. M. A. Glozak和E. Seto，“组蛋白去乙酰化酶和癌症”，致癌基因第26卷第4期。37, pp. 5420-5432, 2007视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. S. Minucci和P. G. Pelicci，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂和癌症表观遗传(及更多)治疗的前景”，自然评论。癌症第6卷第1期。1，第38-51页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. R. W. Johnstone，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂:治疗癌症的新药物”，自然评论。药物发现，第一卷，第1期。4，页287 - 299,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. J. E. Bolden, M. J. Peart和R. W. Johnstone，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗癌活性”，自然评论。药物发现第5卷第5期。9，第769-784页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. R. Kristeleit, L. Stimson, P. Workman和W. Aherne，“组蛋白修饰酶:癌症药物的新靶点”，关于新兴药物的专家意见第9卷第1期。1, pp. 135-154, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. L. A. Petruccelli, F. Pettersson, S. V. Del Rincon, C. Guilbert, J. D. Licht和W. H. Miller Jr.，“表达白血病相关融合蛋白增加对组蛋白去乙酰化酶抑制物诱导的DNA损伤和凋亡的敏感性。”分子癌症治疗，第12卷，no。8, pp. 1591-1604, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. M. Bantscheff, C. Hopf, M. M. Savitski等人，“HDAC抑制剂的化学蛋白质组学分析揭示了HDAC复合物的选择性靶向性，”自然生物技术第29卷第4期。3, pp. 255-265, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. D. Marchion和P. Munster，“用于癌症治疗的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的开发”，抗癌治疗专家评论第7卷第1期。4, pp. 583-598, 2014。视图:谷歌学术搜索
24. M. Duvic, R. Talpur, X. Ni等，“口服vorinostat(亚罗伊亚酰亚胺羟胺酸，SAHA)治疗难治性皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL)的2期试验”，血第109卷第1期。1, 31-39页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. N. Komatsu, N. Kawamata, S. Takeuchi et al.，“SAHA，一种HDAC抑制剂，对非小细胞肺癌细胞有深刻的抗生长活性。”肿瘤的报道，第15卷，no。1，页187-191,2006。视图:谷歌学术搜索
26. E. M. Lee, S. Shin, H. J. Cha等，“亚eroyililide hydroxyamic acid (SAHA)改变A549人非小细胞肺癌细胞的microRNA表达谱，”国际分子医学杂志第24卷第4期。1, pp. 45-50, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. Wu q, Xu W.， L. Cao等，“SAHA治疗揭示了非小细胞肺癌A549细胞中组蛋白赖氨酸乙酰化和蛋白质组之间的联系，”蛋白质组学研究杂志，第12卷，no。9, pp. 4064-4073, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. N. regart, R. Rosell, F. Cardenal等，“vorinostat (SAHA)和厄洛替尼用于厄洛替尼进展后表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I/II期试验，”肺癌，第84卷，no。2, pp. 161-167, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 赵洪伟，叶玉玲，王玉春等，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂亚乙烯酰亚胺羟肟酸在体外和体内增强乳腺癌放射敏感性和抑制肺转移的研究，”《公共科学图书馆•综合》第8卷第1期。10，第e76340条，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. P. Bali, M. Pranpat, R. Swaby等人，“亚基苯胺羟肟酸对her-2扩增的人乳腺癌细胞的活性，”临床癌症研究，第11卷，no。17，页6382-6389,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. P. N. Munster, T. Troso-Sandoval, N. Rosen, R. Rifkind, P. A. Marks和V. M. Richon，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂亚罗伊亚酰亚胺羟酰胺酸诱导人乳腺癌细胞分化，”癌症研究，第61卷，no。23, pp. 8492-8497, 2001。视图:谷歌学术搜索
32. P. A. Konstantinopoulos, A. J. Wilson, J. Saskowski, E. Wass和D. Khabele，“亚eroyililide羟肟酸(SAHA)通过靶向卵巢癌同源重组DNA修复增强奥拉帕尼活性，”妇科肿瘤第133卷，no。3, pp. 599-606, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 陈敏云，廖文胜，陆振民等，“地西他滨和亚氨基苯胺羟酰胺酸(SAHA)抑制卵巢癌细胞系和异种移植瘤的生长，同时诱导印迹肿瘤抑制基因的表达、凋亡、G2/M阻滞和自噬，”癌症第117卷第1期。19, pp. 4424-4438, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. I. Arany, J. Herbert, Z. Herbert和R. L. Safirstein，“恢复CREB功能改善顺铂对肾小管细胞的细胞毒性”，美国生理学杂志。肾的生理第294卷，no。3, F577-F581页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 董国强，罗俊杰，V. Kumar，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制顺铂诱导的肾小管细胞p53的激活和凋亡，”美国生理学杂志。肾的生理，第298卷，no。2，页F293-F300, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 叶海红，田明，R. Hinz等，“用PET/MRI成像组蛋白去乙酰化酶在大脑中的表观遗传调节¹⁸F-FAHA。”科学杂志，第64卷，no。1, pp. 630-639, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. U. Mukhopadhyay, W. P. Tong, J. G. gelelovani, M. M. Alauddin，“6-([18F]氟对乙酰氨基)-1-己基苯胺([18F]FAHA)用于组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的PET成像，”标记化合物和放射性药物杂志，第49卷，no。第11页，997-1006,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. Fukumitsu, s.h - h。Yeh, I. I. Leo Garcia Flores等，“在体内6-([18F]氟乙酰氨基)-1-己基苯胺组蛋白去乙酰化酶活性改变的PET成像在化疗诱导的神经毒性，”造影剂与分子成像， 2018卷，第3612027条，12页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 王磊，刘霞，任勇等，“顺铂富集肿瘤干细胞通过增强TRIB1/HDAC活性在非小细胞肺癌中授予多药耐药，”细胞死亡与疾病第8卷第1期。4, 2017年第e2746条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 孙宇春，包晓霞，任宇春等，“一种靶向HDAC/OAZ1轴的新型抑制剂有效逆转非小细胞肺癌顺铂耐药，”细胞死亡与疾病第10卷第1期。6, p. 400, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. E. M. McNeil和D. W. Melton，“DNA修复内切酶ERCC1-XPF作为一种新的治疗靶点，在癌症治疗中克服化疗耐药，”核酸的研究，第40卷，no。20, pp. 9990-10004, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. He Y.， Chen D.， Yi Y.等，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调控miR-149使ercc1 -高非小细胞肺癌细胞对顺铂敏感，”分子治疗-溶瘤学， vol. 17, pp. 448-459, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 学术界。锅,Y.-F。Chang M.-S。Lee等人，“Vorinostat增强了顺铂介导的小细胞肺癌细胞抗癌效果。”BMC癌症第16卷第1期。1, p. 857, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. M. Terranova-Barberio, B. Pecori, M. S. Roca等，“丙戊酸、卡培他滨和放疗在结直肠癌中的协同抗肿瘤相互作用:p53的关键作用，”实验与临床癌症研究杂志第36卷第3期。1, p. 177, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. E. Di Gennaro, F. Bruzzese, S. Pepe等人，“HDAC抑制剂vorinostat调节胸苷酸合酶和p53的表达导致协同抗肿瘤作用与5FU或雷替trexe联合，”癌症生物学与治疗第8卷第1期。9, pp. 782-791, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. E. Di Gennaro, G. Piro, m.i. Chianese等人，“Vorinostat通过上调胸苷磷酸化酶与卡培他滨协同作用，”英国癌症杂志第103卷，no。11, pp. 1680-1691, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. M. Terranova-Barberio, M. S. Roca, A. I. Zotti等人，“丙戊酸通过诱导胸腺苷磷酸化酶表达增强卡培他比肽在体外和体内乳腺癌模型中的抗癌活性，”Oncotarget第7卷第1期。7, pp. 7715-7731, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. L. G.施特劳斯，《氟-18脱氧葡萄糖和假阳性结果:肿瘤患者诊断中的一个主要问题》，欧洲核医学杂志第23卷第3期。10，第1409-1415页，1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. N. Aide, L. Poulain, M. Briand等人，“纵向FDG小动物PET化疗在人睾丸癌异种移植中的早期疗效评价:早期闪光反应不反映难治性疾病，”欧洲核医学与分子成像杂志第36卷第3期。3，页396-405,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. M. Perumal, E. A. Stronach, H. Gabra，和E. O. Aboagye，“2-脱氧-2-[18F]氟-d -葡萄糖的评价”和3-deoxy-3-[18F]氟胸苷-正电子发射断层扫描作为铂耐药卵巢癌治疗反应的生物标志物。”分子成像与生物学第14卷第4期。6, pp. 753-761, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. M. M. Jensen, K. D. Erichsen, C. B. Johnbeck等人，“[18F] FDG和[18F] FLT正电子发射断层摄影成像治疗后的人卵巢癌异种小鼠移植，”BMC癌症第13卷第1期。1，第168页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. B. G. Debeb, L. Lacerda, R. Larson等，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导的癌症干细胞表现出高戊糖磷酸途径代谢，”Oncotarget第7卷第1期。19, pp. 28329-28339, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. E. M. De Francesco, F. Sotgia和M. P. Lisanti，“癌症干细胞(CSCs):识别和清除的代谢策略”，生物化学杂志，第475卷，no。9, pp. 1611-1634, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. E. N. Wainwright和P.脚手架迪，“表观遗传学和癌症干细胞:释放、劫持和限制细胞可塑性”，趋势癌症，第3卷，第3期。5, pp. 372-386, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. M. S. Roca, E. Di Gennaro和A. Budillon，“实体癌症化疗耐药中癌症干细胞的意义:基于HDAC抑制剂的有前途的治疗策略，”临床医学杂志第8卷第1期。7, p. 912, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 林沛昌、谢海英、朱沛昌、陈春生，“组蛋白去乙酰化酶异构体在肿瘤干细胞中的靶向治疗机会，”国际分子科学杂志，第19卷，no。7, p 1939, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. D. Matsubara和T. Niki，“表皮生长因子受体突变和化学敏感性”，胸部肿瘤学杂志第7卷第1期。4, pp. 771-772, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. L. Kostakoglu, H. Agress Jr.和S. J. Goldsmith，“FDG PET在评估癌症患者中的临床作用”，射线照相第23卷第3期。2，第315-340页，2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. r·j·肖，《葡萄糖代谢与癌症》细胞生物学的最新观点，第18卷，no。6，页598-608,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . Miyanaga, a . Gemma, R. Noro等，“组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非小细胞肺癌细胞中的抗肿瘤活性:分子预测模型的发展”，分子癌症治疗第7卷第1期。第7页，1923-1930,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. M. Suzuki, M. Endo, F. Shinohara, S. Echigo和H. Rikiishi，“SAHA增强顺铂细胞毒性涉及内质网应激介导的口腔鳞癌细胞凋亡，”癌症化疗和药理学，第64卷，no。6, pp. 1115-1122, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. W. Rasheed, M. Bishton, R. W. Johnstone和H. M. Prince，“淋巴瘤和实体性恶性肿瘤中的组蛋白去乙酰化酶抑制剂”，抗癌治疗专家评论第8卷第1期。3, pp. 413-432, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 沈建军，黄春春，姜磊等，“顺铂对人口腔鳞状细胞癌细胞凋亡的促进作用，”生化药理学第73卷第1期。12，页1901-1909,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. G. Chai, L. Li, W. Zhou等，“HDAC抑制剂与5-aza-2’-脱氧胞苷作用，通过抑制肺癌细胞合并碱基的去除，抑制细胞增殖。”《公共科学图书馆•综合》，第3卷，第3期。2008年第e2445条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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