精神分裂症的研究与治疗

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精神分裂症的研究与治疗/2019/文章

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体积 2019 |文章的ID 5601249 | https://doi.org/10.1155/2019/5601249

阿尔瓦罗·卡维耶雷斯,卡罗莱纳·坎波斯-埃斯特拉达,扬内斯·莫亚,Rocío马尔多纳多,René González-Vargas, María莱昂诺尔·布斯塔曼特,巴勃罗·r·莫亚 缺乏联系之间IL6R基因Asp358Ala变异(rs2228145)、IL-6血浆水平和氯氮平治疗的智利精神分裂症患者的治疗耐药性",精神分裂症的研究与治疗 卷。2019 文章的ID5601249 5 页面 2019 https://doi.org/10.1155/2019/5601249

缺乏联系之间IL6R基因Asp358Ala变异(rs2228145)、IL-6血浆水平和氯氮平治疗的智利精神分裂症患者的治疗耐药性

学术编辑器:雨果Schnack
收到了 2019年3月27日
修改后的 04年6月2019年
接受 08年6月2019年
发表 2019年6月25日

摘要

神经炎症过程的改变已被认为有助于精神分裂症(SZ)的发展;炎症系统中与这种疾病有关的一种成分是白细胞介素-6 (IL-6)。rs2228145的次要等位基因是IL-6受体基因的功能性多态性,与IL-6血浆水平升高和炎症活性增加有关,这使其成为SZ临床异质性潜在因素的一个有趣的研究对象。我们研究了100名接受氯氮平治疗的患者的样本。用简易精神病评分量表对症状进行量化;得分最低的患者(“缓解”)与得分最高的患者(“氯氮平耐药”)进行比较。我们测定了rs2228145和IL-6血浆水平的等位基因频率。我们的结果不支持IL-6在氯氮平治疗反应中的作用。有必要对潜在的混杂因素进行进一步研究。

1.简介

精神分裂症(SZ)在病因学上可能与慢性神经炎症过程有关,活动性精神病患者以及耐药病例的炎症活性更高[1- - - - - -3.].在这方面,大多数证据来自于观察到的发生SZ风险较高的受试者,其母亲在怀孕期间遭受感染,激活了母亲的免疫反应[4],并从sz患者免疫系统成分水平升高的研究结果中得出[5].补体活性的变化反过来又与小鼠突触修剪的变化有关,为炎症在SZ中的作用提供了解释机制[6].

一些炎症介质被认为与SZ有关,包括白细胞介素6 (IL-6) [78].IL-6通过反式信号传导发挥促炎作用,与可溶性形式的IL-6受体(sIL-6R)结合,后者由mRNA替代剪接和部分蛋白水解产生[9].IL-6R基因的编码单核苷酸多态性(SNP) rs2228145导致358位的天冬氨酸替换为丙氨酸(Asp358Ala变体)。rs2228145 (Ala)的次要等位基因与较高的sIL-6R水平和循环/血浆IL-6水平相关[9- - - - - -11].

然而,关于rs2228145在SZ中的潜在作用的研究尚无定论。一项遗传研究描述了Ala等位基因与疾病之间的显著关联,作者认为这可以部分解释患者报告的细胞因子浓度增加[12].然而,据报道,在SZ个体中IL-6水平升高,但sIL-6R水平没有显著变化[1314].

到目前为止,rs2228145还没有在SZ的任何全基因组关联研究(GWAS)中出现。然而,rs2228145与8种与炎症相关的表型的显著性超过GWAS阈值,包括过敏、皮炎和类风湿性关节炎[15- - - - - -17].此外,最近有研究表明rs2228145影响血液和脑脊液中sIL-6R的水平[18].

因此,考虑到rs2228145多态性在炎症反应的一个关键因素上的功能作用,以及炎症过程作为SZ潜在机制之一的证据,我们试图有助于阐明它与特定症状或条件的可能联系,如耐药。

至少三分之一的SZ患者对抗精神病药物的药理治疗有耐药性。在一线抗精神病药物反应不足的情况下,最被接受的策略是氯氮平治疗。大约三分之一接受氯氮平治疗的患者会出现持续性症状,因此被认为是耐药。氯氮平无反应可能与持续的低级别炎症有关[19],这可能是由包括rs2228145在内的基因变异介导的。因此,我们旨在研究rs2228145和循环IL-6血浆水平与氯氮平耐药之间的关系,样本来自智利Valparaíso的del Salvador精神医院门诊部接受治疗的SZ患者。

2.材料和方法

本研究得到了Valparaíso-San安东尼奥卫生服务和智利大学临床医院伦理委员会的审查和批准。所有参与者均提供书面知情同意。本研究采用观察、分析、病例对照设计。

2.1.主题

从萨尔瓦多精神病院(Valparaíso)门诊部的顾问中招募病人。诊断为SZ(根据DSM-IV)的患者,在服用2个疗程足够剂量的抗精神病药物6 - 8周后仍未改善,且至少有一个第二代抗精神病药物的患者,被纳入氯氮平项目。为了纳入目前的研究,患者必须以每天300毫克的最低剂量接受氯氮平至少6个月。由于咨询师对诊所的可用性,我们没有进行样本量计算,而是包括了尽可能多的患者。100个人(代表诊所咨询师总人数的75%)同意参与并提供DNA样本。

根据分类建立反应状态,如缓解或抵抗,使用西班牙版本的简短精神病评分量表(BPRS)。如果受试者在以下BPRS项目中得分较轻或较低,则被认为处于缓解状态:4,7,8,11,12,15,16。另一方面,对氯氮平治疗的耐药定义为至少6个月治疗后,在BPRS评分≥45分和/或在两项或两项以上精神病症状评分≥4(中等),剂量≥300 mg氯氮平。得分介于这两个极端之间的受试者不在分析中考虑。

在智利大学临床医院招募了48名受试者作为一般比较的对照组。使用西班牙语版本的MINI国际神经精神病学访谈(MINI)访谈排除了精神障碍[13].基于Hong和Park建立的准则的后验计算[20.]表明我们的样本有80%的能力检测出比值比为2的差异。

2.2.方法

使用商用血液DNA试剂盒(Qiagen, USA)提取基因组DNA。用分光光度法测定浓度和纯度;DNA完整性经-actin PCR扩增证实。DNA样本在使用前被储存在-80°C。rs2228145的等位基因检测采用实时TaqMan SNP基因分型(ID分析:C__16170664_10;Thermo Scientific, MA, USA)使用10 ng基因组DNA。采用标准静脉穿刺法测定外周血静脉血(前臂静脉)中IL-6血浆水平。7 - 9.00 h将血液采集到含EDTA 1 mg/mL的真空采血管中;血浆样品在3500转/分钟下立即离心10分钟获得。血浆被冷冻起来,等待进一步分析。 Quantitative determination of IL-6 was performed through quantitative enzyme-linked immunosorbent assay using a commercially available kit (R&D Systems USA, Minneapolis) according to manufacturer’s instructions. 100μ每孔加入L标准品或血浆样品,室温孵育2小时。用人IL-6标准品(在测定缓冲液1X中)在300、100、50、25、12.5、6.25、3.13和0 pg/mL时绘制校准曲线。洗后,200μ将L的人IL-6偶联物(人IL-6特异性酶联多克隆抗体)加入孔中,然后在室温下孵育2小时。然后,200年μ每孔加入L底物溶液,rt孵育20分钟,50时停止反应μ测定停止液的L和颜色强度。从标定曲线中插值吸光度。在0-300 pg/mL范围内,灵敏度为0.7 pg/mL,分析内和分析间系数分别为4,2%到7%。没有检测不到的值。所有样品均超过检出限。

2.3.统计分析

定量结果用集中倾向和离散度量来描述;频率和比例用于定性数据。用Chi法测定了组间等位基因和基因组频率的统计学差异2测试或费雪精确度测试。采用STATA软件的“Genhw”函数评估Hardy-Weinberg平衡,认为p <0.05为不符合平衡。

直方图显示,本研究的临床资料不服从正态分布;故采用Mann-Whitney U检验检测组间IL-6值的差异;变量间相关性分析采用Spearman检验。用Kruskal Wallis检验确定基因型与IL-6值之间的相关性。

所有分析均采用Stata 15 SE软件进行;统计学意义为0.05。

3.结果

100例SZ患者(平均年龄42.67岁,标准差11.46岁,65%为男性)和48例对照组(平均年龄26.16岁,标准差15.32岁,48%为男性)血液样本。

所有基因组DNA样本均成功进行基因分型。SZ患者和对照组的等位基因和基因分型频率均符合Hardy-Weinberg平衡。我们发现SZ患者和对照组之间rs2228145基因型或等位基因频率没有差异(见表1).接下来,我们比较了BPRS评分在极高区间(“对氯氮平耐药”n=41)和极低区间(“缓解”n=24)的患者。BPRS得分为中等的患者(n=35)被排除在以下分析之外。表格1描述了这两组的基因型和等位基因频率,以及他们的中位数IL-6水平,以及对照组的基因型和等位基因频率。耐药患者与缓解患者的频率无显著差异,耐药患者与对照组的频率无显著差异。


中位数il - 6
等离子体水平(pg / ml)
基因型的
n频率(%)
等位基因的
n频率(%)
CC 交流 AA p C 一个 p

电阻 1.91 8
(34.8)
11
(43.5)
5 (21.7) 19日(47.5) 21日(52.5)

缓解 2.25 14
(36.1)
23
(55.6)
4
(8.3)
0.35 51
(62)
31 (38) 0.17

控制 附加说明 20
(42)
21
(44)
7
(15)
0.71 61 (63.5) 35 (36.4) 0.12

IL-6血浆水平与阳性、阴性亚量表得分和患者总样本BPRS总分之间的相关性分析也没有产生统计学意义的结果(数据未显示)。进一步,如表所示2在rs2228145基因型中,IL-6血浆水平相似。


基因型
AA 交流 CC p

IL-6血浆中位数水平
(pg / ml)
1.833
2.395
1.497
0.46

4.讨论

我们的结果并没有证实最初的假设,即SZ受试者样本中rs2228145 Ala等位基因频率较高,或氯氮平耐药亚组受试者中IL-6水平升高,尽管在氯氮平耐药个体中有a等位基因频率较高的趋势。出于安全考虑,氯氮平不被认为是一线治疗,根据SZ的大多数指南,所有患者在开始使用氯氮平之前必须经历两种不同的抗精神病药物试验。因此,我们的样本可能代表SZ患者中的一个亚人群,比一般患者人群更严重(也更同质)。

我们的样本有足够的统计能力来检测对表型有中等影响的变异的差异。然而,我们的样本量在检测小影响方面是有限的,这可能是本文报告中缺乏关联的一个解释。然而,由于我们选择了对氯氮平反应的极端情况进行比较,我们预计影响这一性状的基因变异将有足够大的影响,可以被我们的设计检测到。此外,由于抗精神病药物耐药是一个重要的临床问题,而且我国有专门针对这些患者的医疗保健网络,我们的研究强调需要整合来自我国氯氮平和非典型抗精神病药物警戒协议的国家网络的数据。

未来的研究还应考虑其他相关因素的影响IL6R基因多态性进一步研究可能的单倍型关联,以及寻找遗传变异和IL-6R的循环水平。据我们所知,这是第一项在智利人群中研究影响SZ个体IL-6水平和耐药的遗传因素的研究。在未来的研究中,可能针对我们人群的祖先遗传因素也应该包括在内,以便与世界各地的研究进行适当的比较。

同样,应考虑影响血浆IL-6水平的重要因素,特别是那些在SZ患者中经常发生改变的代谢源性因素[21].此外,已知氯氮平确实可能影响循环白介素水平,从而使最初升高的白介素无效[22].同样,也有报道称,使用其他神经抑制剂治疗可能会降低sIL-6R的水平[23].

总之,我们的研究并没有支持IL-6R rs2228145 (Asp358Ala)突变体的作用IL6RSZ影响个体对氯氮平反应性的基因。如前所述,应努力增加我们的样本量,控制其他影响白介素水平的因素。

数据可用性

IL-6血浆水平、rs2228145基因型和BPRS状态数据可向相应作者请求。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了千年核NuMIND (ICM MINECOM NC130011)和千年研究所CINV (ICM MINECOM P09-022F)的支持,经济、发展和旅游部(智利)的千年科学计划(Pablo R. Moya)的拨款,智利教育部(Pablo R. Moya)的PMI UVA-1402拨款,以及智利大学医院Clínico、INCL04拨款(María Leonor Bustamante)的资助。

参考文献

  1. B.柯克帕特里克和B. J.米勒,《炎症和精神分裂症》精神分裂症的公告,第39卷,no。6, pp. 1174-1179, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. G. M. Khandaker, L. Cousins, J. Deakin, B. R. Lennox, R. Yolken和P. B. Jones,“精神分裂症的炎症和免疫:对病理生理和治疗的影响”,《柳叶刀》精神病学,第2卷,no。3, pp. 258-270, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. K.-S。Na, H.-Y。荣格,Y.-K。“促炎细胞因子在精神分裂症神经炎症和神经发生中的作用”,神经-精神药理学与生物精神病学进展, vol. 48, pp. 277-286, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. a·s·布朗,《产前感染暴露与精神分裂症和自闭症风险的流行病学研究》发育神经生物学,第72卷,no。10,页1272-1276,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  5. B. J. Miller, P. Buckley, W. Seabolt, A. Mellor和B. Kirkpatrick,“精神分裂症中细胞因子改变的meta分析:临床状态和抗精神病作用,”生物精神病学,第70卷,no。7, pp. 663-671, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. A. Sekar, A. R. Bialas, H. De Rivera等人,“补体成分4的复杂变异导致精神分裂症的风险,”自然第530卷第1期。2016年第3期,第1 - 3页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. J. Tomasik, H. Rahmoune, P. C. Guest和S. Bahn, "精神分裂症中的神经免疫生物标志物"精神分裂症的研究第176卷第1期。2016年,第3-13页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  8. 罗勇,何浩,张军等,“慢性精神分裂症患者入院和出院时血清tnf - α、IL-18和IL-6浓度的变化,”综合精神病学《中国科学》,第90卷,第82-87页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. M. Rothaug, C. Becker-Pauly和S. Rose-John,“白细胞介素-6信号在神经组织中的作用”,生物化学与生物物理学报(BBA) -分子细胞研究, 1863卷,没有。6, pp. 1218-1227, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. C. Garbers, N. Monhasery, S. Aparicio-Siegmund等人,“白细胞介素6受体Asp358Ala单核苷酸多态性rs2228145增加了ADAM蛋白酶的蛋白水解转化率。”生物化学与生物物理学报——疾病的分子基础,第1842卷,no。9, pp. 1485-1494, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. S. Rafiq, T. M. Frayling, A. Murray等人,“白细胞介素6受体的一种常见变体(IL-6r)基因增加IL-6r和IL-6水平,而没有其他炎症作用。”基因与免疫第8卷第1期。7, pp. 552-559, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. 孙树清,王峰,曹磊等,“白细胞介素-6受体多态性与精神分裂症患者的相关性研究”,精神分裂症的研究第102卷第2期。1-3,第346-347页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. D. Sasayama, C. Wakabayashi, H. Hori等人,“精神分裂症患者血浆IL-6和可溶性IL-6受体水平与IL-6受体基因Asp358Ala多态性的关系,”精神病学研究杂志,第45卷,no。11, pp. 1439-1444, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  14. S. Potvin, E. Stip, a . a . Sepehry, a . Gendron, R. Bah,和E. Kouassi,“精神分裂症的炎症细胞因子改变:系统定量综述”,生物精神病学第63卷,no。第8页,第801-808页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. L. Paternoster等人,“21,000例和95,000例对照的多祖先全基因组关联研究确定了特应性皮炎的新风险位点。”自然遗传学,第47卷,no。12, pp. 1449-1456, 2015。视图:谷歌学术搜索
  16. M. A. Ferreira, J. M. Vonk和H. Baurecht,“哮喘,花粉热和湿疹的共同基因起源阐明了过敏性疾病生物学,”自然遗传学,第49卷,no。2, 2017年第1752-1757页。视图:谷歌学术搜索
  17. S. Eyre, J. Bowes, D. Diogo等人,“高密度基因定位确定了类风湿关节炎的新易感位点,”自然遗传学第44卷第4期。12, pp. 1336-1340, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. V. Emilsson,“人类血清蛋白的共同调节网络将遗传与疾病联系起来,”科学,第361卷,no。2018年,第6404页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. G. Fond, O. Godin, L. Boyer等人,“慢性低级别外周炎症与超耐药精神分裂症相关。FACE-SZ队列的结果。”欧洲精神病学和临床神经科学档案, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. Hong E. P. Park J. W.,“遗传关联研究的样本大小和统计力计算”,基因组学和信息学第10卷第1期。2, pp. 117-122, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. E. E. Lee, S. Hong, A. S. Martin, L. T. Eyler和D. V. Jeste,“精神分裂症的炎症:细胞因子水平及其与人口统计学和临床变量的关系,”美国老年精神病学杂志,第25卷,no。1, pp. 50-61, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. M. Maes, H. Y. Meltzer和E. Bosmans,“精神分裂症的免疫炎症标志物:与正常对照和氯氮平的影响的比较”,Acta Psychiatrica Scandinavica,第89卷,no。5,第346-351页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. N. Müller, M. Empl, M. Riedel, M. Schwarz和M. Ackenheil,“精神分裂症患者抗精神病药物治疗增加可溶性IL-2受体,减少可溶性IL-6受体,”欧洲精神病学和临床神经科学档案第247卷,no。6,第308-313页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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