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精神分裂症的研究与治疗
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精神分裂症的研究与治疗/2020/文章

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体积 2020 |文章的ID 5176834 | https://doi.org/10.1155/2020/5176834

卡琳迪·巴克希，艾琳·m·凯姆特， ＂在精神分裂症患者死后样本中，使用全人类基因组微阵列激光捕获微解剖筛选两个丘脑区域”,精神分裂症的研究与治疗， 卷。2020， 文章的ID5176834， 11 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/5176834

在精神分裂症患者死后样本中，使用全人类基因组微阵列激光捕获微解剖筛选两个丘脑区域

Kalindi问题1而且 Eileen M. Kemether1

1西奈山伊坎医学院精神病学系，纽约古斯塔夫L.利维广场一号，纽约，10029，美国

学术编辑器:雨果Schnack
收到了 2019年12月28日
修改后的 2020年3月25日
接受 2020年4月02日
发表 2020年06月01

摘要

我们使用全人类基因组微阵列筛选精神分裂症患者和对照组死后样本中两个丘脑区域的高度富集神经元群体，以确定大脑区域特异性基因表达变化和可能的转录靶点。丘脑前核与前扣带相互连接，前扣带是一个受精神分裂症影响的皮质区域，也被认为受精神分裂症影响;另一个丘脑区域则不然。使用同一受试者的两个区域来确定与疾病相关的基因表达差异是新颖的，并减少了研究结果的受试者间异质性。我们发现与miRNA-137和其他sz相关的microRNAs, ELAVL1, BDNF, DISC-1, MECP2和YWHAG相关的基因表达差异，突触和受体。我们数据的人工整理可能支持转录抑制。

1.简介

精神分裂症(SZ)是一种复杂的遗传疾病，对神经病理或遗传相关关系没有统一的概念，被认为是“涉及脑回路改变的一系列神经发育障碍”[1- - - - - -4］．它是一种脑部疾病，具有不同的症状特征，以及多个受影响的细胞相关因子，特别是丘脑和皮层回路[5］．SZ患者明显存在各种影响认知、知觉、注意力和情感的功能异常[6］．

丘脑是由众多核组成的皮层下大脑区域，其中许多核与SZ相关的多个皮层区域相互连接。因此，丘脑被认为是各种神经回路的节点链接[7］．由于一个大脑区域的病理可以在其他大脑区域的单突触或多突触通路中诱发结构和功能异常，我们选择研究高度富集的神经元群体的基因表达差异，这些神经元来自丘脑内侧层核，即前(主)核(AN)，此前已确定为sz相关区域[5，8］．

一些证据指向SZ中AN的参与，包括AN体积和神经元数量的缺陷[1，9- - - - - -11］．然而，这些损失并没有一直被发现[12，13］．AN与扣带皮层/扣带旁回相互连接;AN的传出物以海马体为目标，然后投射到乳腺体，再返回AN [14- - - - - -16］．前扣带皮层显示SZ有显著的基因表达变化、灰质和体积缺陷[17- - - - - -20.］．SZ受试者的功能MRI和FDG-PET神经成像研究显示，血流量和葡萄糖利用率相对降低，这被解释为丘脑和皮层特定区域的突触活性降低，导致代谢需求减少[5］．因此，丘脑被认为是一个突触网络，而不是被动地传递传入的信号，而是根据之前的神经回路活动动态地整合海马和乳房的输入。AN被认为是多个功能电路的节点链接，包括辅助动机、新奇发现、记忆和学习的电路[21，22］．突触可塑性已被证明是成年人大脑丘脑功能的一个主要特性[23，24］．AN已被证明具有长期的突触修饰，并在放大汇聚的海马和乳腺体输入中发挥积极作用[24，25］．离散丘脑子区域的sz相关变化可能对相互连接的皮层场有影响。

腹侧后外侧核(VPL)是丘脑外侧层核。它的神经回路由脊髓丘脑束纤维组成，发源于后外侧髓质，延伸至下丘脑，终止于初级体感觉皮层。神经影像学未显示SZ患者的侧层核体积损失[26］．VPL, 1例SZ左半球缺损报告[27，不被认为是sz相关的丘脑分区域[5，28]，因此被选为AN的对照区，研究丘脑中sz相关基因表达缺陷。

我们的目的是确定与SZ潜在神经病理相关的丘脑疾病相关的脑区域特异性基因表达变化和可能的转录靶点。我们使用激光捕获显微解剖技术，从同一受试者的两个丘脑区域累积收集高度富集的神经元群体，用于整个人类基因组微阵列研究，并将这两个区域在疾病(SZ)和正常对照(NC)中进行比较。在同一受试者中，将sz相关的丘脑区(AN)与sz不受影响的丘脑区(VPL)进行比较，是为了尽量减少因受试者间异质性导致的基因表达变化的识别，并最大限度地提高识别疾病特异性变化的可能性。据我们所知，这是第一个在SZ的同一受试者中比较疾病影响与非疾病影响的丘脑区域的研究。

2.方法

2.1.材料和模板准备

死后脑组织由斯坦利医学研究所(SMRI)的大脑收集捐赠。所有脑标本均进行筛选(SMRI)以排除神经病理异常。这些标本是在1995年1月至2002年6月期间由参与的法医在获得近亲知情同意的情况下收集的(SMRI网站)。该项目不是人体实验研究，因此不需要IRB的批准。队列( SZ/NC)根据DSM-IV标准进行诊断，并根据性别、年龄、种族、死后间隔(PMI)、受影响的脑侧和用药史进行匹配(表1)．在SMRI收到数据集之前，研究人员对样本代码一无所知。随机处理样本(见下文)，以尽量减少样品制备过程中产生的系统性偏差。模板制备过程如前所述[29］．Byne等人描述了VPL并综述了AN/VPL的EK片段(见[1)(图1图)。见硫代蛋白染色神经元的照片2)，查看VPL的划分示例。
主题 性别 病程(年) 死亡年龄(年) PMI(小时) 用于补充表#的比较
深圳 F 8 30. 60 1
深圳 米 32 52 61 1 2 3
深圳 米 17 30. 32 1
深圳 F 24 62 26 1 2 3
深圳 F 45 60 40 1、3
深圳 米 33 60 31 1 2 3
深圳 米 5 32 19 1
深圳 米 27 44 50 1 2 3
深圳 F 32 56 12 1 2 3
深圳 米 16 35 35 1 2 3
深圳 F 24 49 38 1 2 3
数控 米 52 28 2、4
数控 米 52 8 1
数控 米 52 22 1 2 4
数控 米 53 28 1、4
数控 米 44 10 1 2 4
数控 F 35 23 1 2 4
数控 米 41 11 1 2 4
数控 米 42 27 1 2 4
数控 F 35 40 1
数控 F 68 13 1 2 4
数控 F 57 26 1 2 4
表1
人口统计数据。科目总数( )，精神分裂症队列( )，正常对照队列( ）前核(AN)和腹侧后侧(VPL)比较(补充表1-9)。女性(F)，男性(M)，死亡时间间隔(PMI)。从最初的队列( 每个，SZ或NC)，神经元捕获失败的样本或低强度值或异常值(低RNA质量或杂化)的探针集被排除。

图1
丘脑与子区域绘图。前(主)核(AN)与前扣带皮层(ACC)相互连接，背内侧核，细小细胞亚区(MDNp)与背外侧前额叶皮层(DLPFC)和腹后外侧核(VPL)互为外侧层核。

图2
死后组织样本染色以显示和勾画丘脑亚核。我们对VPL的描述遵循了Dewulf中Feremutsch和Simma的标准化命名法[105］．我们从VPL部分的冠状切片通过中心中心核(CM)的尾部取样。在这些水平，VPL是相当明显的，因为它的神经元相对于周围的核更大和更粗糙的染色。此外，这些神经元，尤其是位于细胞核外侧的神经元，呈明显的对角线排列。VPL的外侧边界是丘脑的外髓板;它的上缘，背后核(DP)，细胞排列更加均匀;内侧边界为枕部前部，细胞明显较小，颜色较浅，排列均匀。CM:中心点核;DP:背侧后核;Eml:外髓板; Li: nucleus limitans; MD: mediodorsal nucleus; Pu: putamen.
2.2.激光捕获显微解剖，RNA分离和靶标制备

如前所述，制备组织用于激光捕获显微解剖[29]，使用生物级乙醇。10株分离总RNAμl每位受试者使用RNeasy Micro Kit (Qiagen, Hilden, Germany)，按照制造商说明提供无核酸酶水。纯化RNA (1)μl)通过安捷伦生物分析仪picrna检测(安捷伦技术公司，帕洛阿尔托，DA, USA)进行质量评估。我们目视检查了所有RNA样品的电泳图，那些有18S和28S核糖体RNA (rRNA)两个峰的样品被保留下来，无论降解程度如何，都进行扩增和微阵列检测。使用Arcturus PixCell II激光捕获显微镜系统(Mountain View, CA, USA)在以下设置下:功率40-60 mW，靶标0.300 V，温度22.4℃，电流4.6毫赫(mH)，重复激光脉冲时间0.2 s，持续时间650-750μm.从连续切片中分别捕获约3000个神经元(最大的硫代蛋白染色细胞，细胞核和细胞质可见)，并将每个受试者聚集在一起。使用WT Ovation Pico RNA扩增系统(Nugen, San Carlos, CA, USA)反转录和扩增5纳克(ng)或最大数量的合格总RNA。扩增的cDNA长度在50到2000个核苷酸之间，峰值为300-600个核苷酸，来自于Bioanalyzer随机采样的cDNA。

2.3.微阵列杂交

使用FL-Ovation cDNA生物素模块V2，按照制造商的说明(Nugen, San Carlos, CA, USA)将5微克单链cDNA进行碎片化，并用生物素进行末端标记。每个样品的整个反应混合物使用HVVS试剂盒(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)按照Nugen生物素标记试剂盒提供的说明制成杂交鸡尾酒，然后与人类基因组U133 Plus 2.0阵列(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA)杂交。该序列包含47000个转录本和变种，涵盖38500个人类基因。阵列图像通过高分辨率GeneChip扫描仪3000 7G (Affymetrix)生成。使用genchip操作软件(GCOS)中基于MAS 5.0的峰值控制的相关信号强度和当前呼叫的百分比对各阵列进行数据质量控制。虽然我们的激光捕获了靶向神经元的微解剖，但中间神经元和偶然同时分离的星形细胞足板、近端树突和细胞体上的皮质丘脑突触以及卫星少突胶质细胞是无法完全避免的(见图3(b))。在[30.］．在本研究中，导致任何基因表达变化的相应细胞特异性信使rna (mRNAs)被认为是污染，而不是疾病相关变化的准确反映。

2.4.微阵列数据挖掘与分析

对于候选疾病基因列表，数据被分为疾病对照和非精神病对照(精神分裂症(SZ)和正常对照(NC))。从最初的60个( ，每组;2个脑区，AN/VPL)，最初共生成38个genchip数据。由于各种原因(如RNA分离不够，RNA质量或杂交差，扩增效果差)，样本被排除在外。数据分析采用R Bioconductor [31与其他著名的微阵列和路径分析工具相结合。简单地说，原始数据首先通过对数尺度的鲁棒多阵列分析RMA跨芯片进行归一化处理[32]方法，每个芯片数据的质量控制通过调查所有探针的总体强度值，阴性和阳性对照。检测了芯片间强度值的分布，并检测了异常值。将低强度值的探针集或由于RNA质量差或杂交导致的异常值排除在外。

为了识别组间显著差异表达的基因，LIMMA方法[33]用于鉴别差异表达的mrna，用于以下比较:(1)AN疾病对照与AN正常对照(AN SZ/NC)(补充表)S1(2) VPL疾病与VPL正常对照(VPL SZ/NC)(补充表)S2(3) VPL与AN疾病同一受试者(SZ_VPL vs. AN)(补充表)S3(4) VPL和AN正常对照同受试者NC_VPL vs. AN)(补充表)S4)．利用注释可视化和集成发现数据库(DAVID) v6.7生物信息学资源将基因表达数据与各种类型的最新生物信息集成在一起[34，35国家过敏和传染病研究所，NIH (05/26/2012)http://david.abcc.ncifcrf.gov/、匠心系统(http://ingenuity.com)进行基因本体(GO)功能、途径和转录因子结合位点(TFBS)富集分析以及基因/蛋白质关联网络分析，以更好地解释基因表达[27在通路，生物功能的背景下的概况。ingenious Pathway Analysis (IPA)是ingenious®Systems公司的一款生物数据分析软件程序，可在各种实验平台(包括微阵列数据)中对基因、途径和疾病过程之间的相互作用提供生物学见解。差异表达基因的路径和网络分析(7/13/2015)使用IPA(匠心，Redwood City, CA;http://www.ingenuity.com)软件授权西奈山医学院。这些数据集可在以下网址下载https://www.stanleygenomics.org．

3.结果

表中列出了每种条件下差异表达的转录本变化的总数，包括上调和下调2．
比较 补充表 差异表达转录本数目 假设 调节基因 表达下调的基因
，折变2
深圳vs南京 1 528 9 55 482
SZ VPL vs. NC VPL 2 40 6 24 22
adj。
SZ AN对SZ VPL 3. 200 5 24 181
NC AN vs. NC VPL 4 1984年 60 878 1166年
表2
在每种条件下表达差异的转录本摘要。
3.1.精神分裂症脑前核(AN)与正常对照脑前核(AN SZ/NC)差异基因表达倍数变化2.0

使用LIMMA方法，我们比较了精神分裂症( ）与正常对照相比( ）丘脑AN的研究对象和鉴别的差异表达基因(55个上调基因用红色突出，482个下调基因用绿色突出)列于表中S1．IPA确定的网络、路径和上游监管机构列于表中S1.1，S1.2,S1.3,分别。网络分子与多种疾病和功能有关，包括遗传、神经系统疾病、发育障碍和细胞组装和组织。确定的前五种途径是线粒体功能障碍、氧化磷酸化、未折叠蛋白反应、蛋白泛素化和酮生成。

3.2.精神分裂症脑后外侧腹侧核(VPL)与正常对照(VPL SZ/NC)差异表达基因的研究

使用LIMMA方法，我们比较了SZ ( ）与NC ( ）研究对象的丘脑VPL核和识别的差异表达基因(24个上调的基因用红色突出，22个下调的基因用绿色突出)列于表中S2．IPA确定的网络、路径和上游监管机构列于表中S2.1，S2.2,S2.3,分别。网络分子与细胞周期、细胞死亡和细胞间信号转导有关。确定了三种途径:BMP信号、雌激素受体信号和三酰基甘油降解。

3.3.精神分裂症脑受试者丘脑两个不同区域差异表达基因的比较(SZ_VPL vs. AN 数值< 0.05

使用LIMMA方法，我们比较了同一受试者的两个丘脑区域，VPL和AN, SZ ( ）并鉴定出差异表达基因(24个上调基因用红色标出，180个下调基因用绿色标出)列于表中S3．IPA确定的网络、路径和上游监管机构列于表中S3.1，S3.2,S3.3,分别。网络分子与各种疾病和功能有关，包括组织形态、细胞间信号和相互作用、神经疾病和发育障碍。发现的通路包括轴突引导信号，cAMP信号中的多巴胺- darpp32反馈，神经元中的nNOS信号，以及突触长期增强。手工策表S3鉴定了14-3-3 γ (YWHAG) NCBI互作剂的基因表达变化DDX17，SPTBN1,SRRM2；所有这些都被下调了。此外，手工策展的S3.3发现MECP2是上游转录调控因子。

3.4.用校正方法比较正常对照脑的两个丘脑区(NC_VPL vs. AN)在同一受试者中的差异表达基因 数值< 0.05

使用LIMMA方法，我们比较了相同NC受试者的两个丘脑区域，VPL和AN ( ）并鉴定出差异表达基因(877个上调基因用红色标出，1153个下调基因用绿色标出)，如表所示S4．IPA确定的网络、路径和上游监管机构列于表中S4，S4.2,S4.3,分别。发现191条通路(表S4.1)．

我们提供了ELAVL1 NCBI识别的nnc AN/VPL交互作用的比较(表S4)(133上升和113下调)与SZ AN/VPL(表S3)(22个mrna, 1个上调，21个下调)的基因表达变化S9(参见下面的讨论)。在这个比较中有五个重叠。

3.5.人工整理本处数据组补充表5 (S5): MicroRNA-137的发现

在我们的研究中，microRNA-137 (miR-137和miR-137-3p)被确定为(a)我们的AN_SZ_NC (S1.3)比较(mir-137 4个靶基因;(b) VPL_SZ_NC中的miR-137-3p (S2.3)比较(6个靶基因)和AN_VPL_NC (S4.3数十个靶基因S5)．在我们的AN_VPL_SZ比较中，MiR-137未被确定为上游调控因子(S5)．唯一的预测激活状态是在S1.3(激活 -2000分;5.280和 重叠值1.68E-05;7.28E-05)。在我们的S2.3miR-137-3p是一种上游调控因子ADRB1，沥青质，CACNB2［36］，CTNA3［37］，GREM1［38),而ZEB2(ELAVL1互作剂;见下文ELAVL1一节)(S9)．在S3.3数据中，未发现miR-137。在S4.3，几十个基因被鉴定为miR-137上游调控因子的靶点。

补充表六(S6):我们的数据与[比较39］．

补充表S7(S7):我们的数据与[40］．

补充表S8(S8):我们的数据与[41］．在精神分裂症上游调控因子比较中，所有miRNAs都被激活(S1.3，S3.3)，而S2.32个miRNAs中，没有一个被激活。在S4.3在6个miRNAs中，2个被激活(miR-96-5p和miR-134)。

补充表S9(S9):在我们的SZ比较中，MeCP2被确定为上游转录调控因子(S1.3，激活z评分0.698，数据集中目标分子:GRIN2A, RAB39B, HRASLS, SLC2A3, UBE3A, YWHAB);S3.3， 重叠值3.86E-02，数据集APOE, EHMT2, MBP中的目标分子)和对照(S4.3对数比-0.823;激活-0.239)。

ELAVL1样蛋白1 (ELAVL1;HuR)是众多MeCP2互作物(NCBI)中的一种。手工整理我们的数据发现，ELAVL1靶点的基因表达变化几乎有10倍的差异S3而且S4反映在本补充表中S9．

补充表S10(S10):人工整理突触相关基因的数据[42和受体。在S1，有6个上调基因和12个下调基因。在S2， 3个基因上调，1个基因下调。在S3，有3个上调基因和16个下调基因。在S4，有43个上调基因和92个下调基因。

4.讨论

我们比较了从同一受试者的疾病影响的SZ丘脑核和非疾病影响的丘脑核中累积收集的神经元的转录组，以及SZ和NC的每个核(S1，S2，S3,S4)．我们的讨论将集中在与microRNA-137 (S5-7)、匠心通路分析microRNA发现(S8)， MeCP2相互作用ELAVL1靶基因从我们的数据(S9)和突触相关(S10)发现。我们在深圳的研究中发现的基因表达变化将是粗体在我们的NC研究中粗体而且斜体．

单核苷酸多态性(SNP;MIR137基因(MIR137)中的rs1625579)与SZ有关[43，44］．早期发病的SZ受试者外周血样本中MicroRNA-137表达水平升高[45］．手工整理我们的数据发现了上游调控因子miR-137相关的基因(S5)．在S1.3， miR-137是GABRA1，NECAP1，NRXN1,SPTLC1(所有表达下调;在S1.3只有)。我们研究中发现的与sz相关的miR-137基因靶点的先前报道如下ATXN1(-),GABRA1，GRIN2A(下调)(S1),GRIN2A，NEFL(-)TCF4,GRM5(下调)(S4) [46，47］．SZ-associated基因ATXN1［48是miR-137的靶点[39，49) (S6)．它也是ZNF804A (miR-137的靶点)和其他18个SZ基因的蛋白相互作用伙伴[50，51］．MIR137基因的转录或转录后调控可能参与SZ [52］．改变GABRA1 (伽马氨基丁酸一个α 1受体)亚基已在SZ [49］．NRXN1已与SZ联系在一起[53］．中的一个次要拷贝数变化NRNX1可能影响突触功能[54］．此外，我们还发现了先前在SZ中被发现的两种SZ相关microRNAs (miR-17-5p, miR-151-3p)的各种靶基因(Table3.；S3.3) [55］．在我们的研究中发现的其他与突触相关的microRNAs见表4［42］．MiR-132是神经元功能所必需的，只要神经元活动调节其表达[56］．在我们的SZ比较中，miR-132被确定为多种基因靶点的潜在激活上游调控因子(S1.3，S3.3)，而在控制(S2.3，S4.3)，但不是激活的调节因子。miR-132被认为会影响突触和树突的复杂性[56]，我们的靶基因可能是SZ中丘脑突触和转录相关基因。
上游调节剂的研究 sz相关的miRNA研究发现了相同的miRNA 我们研究中micro-RNA的靶分子(来自补充表3 (S3）)
miR-17-5p(和其他带有AAAGUGC种子的miRNAs) Santarelli等人，2011 ACBD5，AHNAK，AKAP13，ANTXR1，APCDD1，ATP1A2，AUNIP，CABLES1，CADM2，CELF2，CFL2，CHRM2，CMTM4，CYBB，EFCAB5，ETV1，FRMD4A，FZD3，GABRA1，GDF11，GLIS3，IRF9，ITPKBLIMA1，LRIG1，LRP4，MAP3K11，MAPK4，MLL，MLL3，MTSS1L，MYO10，NFIB，NRP2，NTRK3，PLCB1，POLR3G，PPARA，QKI，RGMA，RHOC，RYBP，SCAMP2，SDC2，SEMA4B，SOBP，SPRY4，SYT16，SYT7，TENM1，TIMP2，TNRC6C，TP53INP2，TPPP，ZNF367，ZNF697，ZNF704
miR-151-3p(和其他带有UAGACUG种子的miRNAs) 加德纳等人，2012 API5，CNTN2，DSCC1，ENTPD7，KIAA1217，LAPTM5，MCM6，MYRIP，QKI，RERG，RGS6，RYBP，RYR3，TADA1
表3
独立研究中发现的精神分裂症相关microRNAs(综述在[55])在我们的SZ_VPL与AN比较中确定(补充表3.3.)．在我们的SZ队列中，他们的目标被加粗了。
我们的数据 突触相关的microRNAs在[42](即神经元特异性miR-124)
补充表1.3.AN_SZ-NC miR-26a-5p miR132-3p mir - 219 - 5 - p mir - 219 - a - 1 - 3 - p
补充表2．3VPL_SZ-NC mir - 124 - 3 - p mir - 132 mir - 134 - 3 - p mir - 219 - 1 - 3 - p
补充表3.3.AN_VPL-SZ miR-9-5p miR-26a-5p mir - 134 - 3 - p mir - 138 - 5 - p mir - 132 - 3 - p mir - 124 - 3 - p mir - 219 - 5 - p
补充表4.３AN_VPL-NC miR-9
miR-9-5p mir - 219 - a - 2 - 3 - p		 mir - 138 - 5 - p mir - 219 - a - 1 - 3 - p
mir - 219 b - 5 - p		 mir - 134 - 3 - p mir - 132 - 3 - pmir - 219 b - 3 - p miR-124 miR-124-3p miR-219a-5p miR-26a-5p
表4
突触相关微rna (Gerhard [42)。

MicroRNAs是一种非编码RNA，可与信使RNA (mRNA)结合，抑制各种基因靶标的表达[39］．MicroRNAs具有多种作用，包括转录和翻译的激活和抑制[57］．每个microRNA可能有多达数百个目标mrna [42］．一个microRNA的失调可能会在转录后影响数千个基因的表达[39］．MicroRNAs可能介导mrna的翻译抑制[41］．由于miRNA:mRNA在人脑中的相互作用被绘制出来[46的研究，为研究miRNA和mRNA对神经元功能的影响打开了一扇窗。miR-137在大脑各区域高度表达，并调节成人神经发生、神经元成熟、突触功能、囊泡运输和突触可塑性[58- - - - - -61］．miR-137被认为靶向AMPA受体亚基，是mglur介导的突触可塑性所必需的[62］．这两种受体都与SZ的发病机制有关。miR-137靶向谷氨酸信号通路中涉及的各种mrna，包括PI3K-Akt-mTOR通路中的调节蛋白，PI3K-Akt-mTOR通路调节对BDNF和神经调节蛋白1信号的响应[41］．miR-137还可能调节突触前囊泡、突触信号和突触的可塑性[41，59］．与SZ相比，我们的NC IPA有多个信号通路和基因(S7)，我们的microRNA发现可能支持转录失调的可能性，这可能会影响SZ前核的突触可塑性或功能。

DISC-1及其相互作用伙伴与SZ易感性相关的证据越来越多[63- - - - - -65］．我们的研究发现了几个DISC-1靶点的基因表达变化(CCDC136，GNB1，KIF3A，PAFAH1B1，PGK1，SRR,TUBB) (S1),SPTBN1，三人组,UTRN（S3) [66- - - - - -68］．一些microRNA上游调控因子也被鉴定出来KIF3A PAFAH1B1,而且TUBB（S8；S1.3) [41］．DISC-1靶点YWHAG被鉴定为NMDA受体相关的SZ新创CNV (67，69］．我们研究中感兴趣的YWHAG目标是DDX17［70］，SPTBN1［71］，PAFAH1B1［72，73),而SRRM2［74) (S3.3)．DDX17，GNB1，PRKCA，SRRM2,TUBB（S9)也是ELAVL1目标(见下一节)。DISC-1和ELAVL1都相互作用GNB1（S1表达下调)。在对照组的前扣带皮层(ACC)中发现了GNB1的上调[75］．DISC-1蛋白的异常可能影响通路中涉及的各种蛋白，这些蛋白对突触的形成、发育和成熟至关重要，包括但不限于谷氨酸、AMPA和NMDA受体复合体[66］．我们的研究结果支持SZ中DISC-1和/或ywhag介导的信号传导失调。

在另一个可能特别有趣的领域，miR-137被证明受MeCP2的表观遗传调控[61］．MeCP2和转录因子形成复合物，结合miR-137启动子区域抑制miR-137的转录[76］．在我们的SZ队列中，miR-137和MECP2已被确定为多种基因的上游调控因子(见结果部分补充表)9如上图所示)。雷特综合征是一种由突变引起的神经发育自闭症谱系障碍，它影响x连锁MeCP2基因的任何区域的种系[77- - - - - -79］．MeCP2基因中的两个snp与SZ有关[80，81］．儿童期精神分裂症与MECP2基因突变有关[81- - - - - -84］．在我们的研究中，MeCP2被确定为上游转录调控因子(见结果部分)S9如上图所示)。虽然有证据表明新创SZ突变与自闭症谱系障碍[84，85]， MeCP2靶点在SZ中的作用迄今尚未被证实。MeCP2可能调节区域或细胞特异性基因的表达，并被认为在维持成熟/成熟神经元的树突复杂性、维持兴奋性突触数量和特定神经元的突触缩放中发挥作用[86- - - - - -89］．MeCP2在特定脑区、神经元群体和各种细胞类型中的功能越来越明确，有一种MeCP2e2亚型特异性表达于背丘脑(小鼠)[90- - - - - -92］．如果MeCP2在特定细胞的局部调控基因子集和染色质维持中起作用[93，94]，下游靶点的破坏也可能导致活动依赖性树突生长和/或突触维持的失调。据我们所知，在RETT中尚未确定MeCP2的具体靶点。然而，ELAVL1样蛋白1 (ELAVL1;HuR)是众多MeCP2互作物(NCBI)中的一种。它在调控和稳定靶mrna的翻译中很重要[95，96］．此前，ELAVL1的两个靶点在SZ被确定[84］．奇怪的是，手工整理我们的数据发现ELAVL1靶点的基因表达几乎有10倍的差异(S9)，提示SZ可能存在转录抑制。在我们的研究中，ELAVL1各相互作用物的基因表达变化可能反映了ELAVL1下游靶点的转录失调。我们早期的转录组研究表明，在另一个丘脑区域sz相关基因表达差异[29］．在这31个qPCR验证的基因中，有8个直接与ELAVL1相互作用。ELAVL1在mRNA的稳定性(au -富元素介导)和翻译中具有重要作用[95，97］．ELAVL1定位于树突，遵循经验依赖的突触可塑性，可能在神经元mRNA转录后调节中起作用[98- - - - - -One hundred.］．ELAVL1翻译后修饰可能调节其稳定mRNA靶标的能力[101］．我们的调查结果(S9)支持了ELAVL1相关基因(或缺少ELAVL1靶基因)可能代表转录抑制，并对SZ影响的丘脑区域具有疾病特异性的假设。虽然MeCP2的靶点尚未确定，但我们假设SZ队列中MeCP2转录调控无效可能是通过其相互作用靶点之一ELAVL1的改变而发生的。据我们所知，尚无研究将ELAVL1与SZ或MeCP2联系起来。

精神分裂症是一种多基因精神疾病，在该疾病的遗传复杂性中，罕见的大效应变异，常见的小效应变异，以及多个效应中等的变异正在竞相考虑[102- - - - - -104］．我们的转录组发现与之前发现的GWAS miRNA-137、其他sz相关的microRNAs以及与ELAVL1、BDNF、DISC-1和YWHAG相关的发现、突触和受体相关的基因有关。我们假设我们的elavl1相关的发现表明在SZ特定的丘脑核和神经回路中的转录抑制。据我们所知，该研究首次将miR-137确定为精神分裂症受试者死后组织中靶基因的上游调控因子。

数据可用性

补充表将随出版物附送。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

该项目得到了美国国家精神卫生研究所R21MH078272 (EK)奖项的支持。本文内容仅由作者负责，并不代表美国国家精神卫生研究所或美国国家卫生研究院的官方观点。死后脑组织由斯坦利医学研究所脑库捐赠。Michael B. Knable, E. Fuller Torrey, Maree J. Webster和Robert H. Yolken。特别感谢William M. Byne, M.D, phd对于丘脑的分割和VPL和AN的识别的疏忽和建议。同时也感谢微阵列共享资源设施的Chih-Hung Chen和Tearina T. Chu以及生物信息学的Chengguo Wei、Zhengzi Yi和Weija Zhang对本项目的贡献。

补充材料

补充表S1:疾病对照与正常对照(SZ/NC)。S1.1:匠心路径分析网络AN SZ/NC。S1.2:匠心路径分析-路径AN SZ/NC。S1.3:匠心路径分析-上游调节器AN SZ/NC。补充表S2: VPL疾病与VPL正常对照(VPL SZ/NC)。S2.1:匠心路径分析-网络VPL SZ/NC。S2.2:匠心路径分析-路径VPL SZ/NC。S2.3:匠心路径分析-上游调节器VPL SZ/NC。补充表S3: VPL和AN疾病同一受试者(SZ_VPL vs. AN)。S3.1:匠心路径分析-网络SZ_VPL vs. AN。 S3.2: Ingenuity Pathway Analysis—pathways SZ_VPL vs. AN. S3.3: Ingenuity Pathway Analysis—upstream regulators SZ_VPL vs. AN. S4: VPL and AN normal control same subject NC_VPL vs. AN). S4.1: Ingenuity Pathway Analysis—networks NC_VPL vs. AN. S4.2: Ingenuity Pathway Analysis—pathways NC_VPL vs. AN. S4.3: Ingenuity Pathway Analysis—upstream regulators NC_VPL vs. AN. S5: miR-137 comparisons in our data. S6: our data comparisons to [39)(他们的桌子1) miR-137及其靶点在精神分裂症中的潜在影响。4月26日;4:58。我们的数据与[的比较40抑制精神分裂症相关的microRNA-137会扰乱nrg1 α神经发育信号转导。7月5日;20(1): 1 - 12。S8:我们的数据比较[41微rna在神经系统疾病中丢失的紧密平衡中塑造神经元交流11:455。S9:比较ELAVL1 NCBI识别的NC AN/VPL(表S4)与SZ AN/VPL(表S3)的交互作用。S10:突触和受体相关。（补充材料）

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