基于细胞的治疗肩关节和肘关节肌腱病的方法:范围综述

摘要

简介．肌腱病是普通人群残疾的常见原因，由于这些疾病的退行性，其管理具有挑战性。本文的目的是对应用细胞疗法治疗肘关节和肌腱套病的现有临床证据进行范围回顾，以总结目前的应用方法，并阐明这些生物方法的治疗潜力和目前的局限性。材料和方法．使用以下纳入标准对PubMed和Scopus数据库的文献进行了范围性回顾:使用基于细胞的方法治疗肩袖或肘关节肌腱病的任何证据级别的英文临床报告，不受时间限制，包括手术过程中生物强化的研究。排除标准如下:病例报告或小病例系列(<5例)，非英文文章，评论。然后在两位观察员达成一致意见的情况下，在一个数据库中提取和收集了相关数据，以便为本文稿的目的进行分析。结果．包括7篇关于肩袖撕裂的论文。其中四项研究调查了注射的效果，或单独使用MSCs，或与PRP联合使用，而三项研究调查了MSCs与手术联合使用。在所有病例中，临床评分均有改善，甚至在关节镜二次检查中发现肌腱愈合的证据。六篇论文涉及肘关节肌腱病:三篇研究描述了MSCs在手术或不手术的情况下的使用，报告了显著的临床改善;三篇研究分析了不同类型的细胞(胶原生成细胞和自体肌腱细胞)的使用，即使在这种情况下，也报告了临床改善。结论．所有纳入的论文都表明细胞为基础的方法在治疗常见上肢肌腱病中具有有益作用，总体安全性令人满意。然而，缺乏高水平的证据和存在争议的问题，如产品间的可变性，收获来源和应用策略，不允许这些新的生物方法的标准化，其有效性需要通过适当设计的随机试验来确认。

1.简介

肌腱相关的问题是现代残疾的主要原因之一，即使它们的流行程度被低估了，它们也会导致工作能力和体育锻炼的显著下降。

肌腱病的特征是长时间的疼痛，通常与活动有关。许多研究[1- - - - - -4]强调了涉及肌腱的病理性疾病主要基于退行性过程。这反映在非急性炎症细胞的存在以及胶原变性、粘液样变性和基质物质增加的区域[2，4］．病因主要被认为是微创伤性的，这是重复性工作或体育活动的结果，但激素和代谢因素也被认为是肌腱疾病发作的易感条件[2］．肌腱病的特征性组织病理学特征是脂肪细胞堆积、粘液样变性、组织钙化或所有这些的组合[1，2］．因此，肌腱包含有可能表现出多种表型的细胞，不同于表达成纤维细胞表型的肌腱细胞[2，4］．这表明，肌腱损伤存在着复杂的病因机制。这些发现也反映了原生肌腱修复过程的失败:关于这一问题，组织工程和再生医学(TERM)领域的进展可能代表了一种有前途的治疗这些具有挑战性病变的方法[5，6］．

在治疗策略中，通常采用注射治疗，使用玻尿酸等“传统”药物[7或新的生物制品，如富含血小板的血浆[8- - - - - -10，自体成纤维细胞，腱细胞，甚至间充质干细胞[11) (msc)。越来越多的证据支持使用骨髓间充质干细胞:这类细胞的主要特征是其增殖和分化成多个细胞系的能力，从而促进组织的愈合和修复[12］．MCSc可从不同来源获得，但在常规临床实践中，骨髓和脂肪组织是最常见的选择[13］．它们的操作包括在实验室的膨胀，酶的消化，甚至是在手术室直接离心的“最小处理”。通过这些过程获得的产品可在局部注射，甚至可作为生物材料的增强物[13，14］．这一治疗方案的生物学顶峰与调节肌腱愈合的特定机制有关:这一过程由不同阶段(炎症、形成和重建)组成，其特征是不同生长因子(gf)和其他在组织成熟中发挥关键作用的分子的顺序表达:细胞能够通过刺激合成代谢过程和恢复组织内稳态来上调整体组织愈合反应[15］．

本综述的目的是总结细胞基础疗法用于治疗最常见上肢肌腱病的现有临床证据，即肘关节和肩袖肌腱病。因此，我们的综述有以下目标:(1)强调目前的应用方法，(2)描述这种生物方法的临床结果，(3)了解目前的局限性和未来研究需要阐明的不确定性领域。

2.材料和方法

对使用细胞基础疗法治疗肩肘肌腱紊乱的文献进行了回顾。该搜索于2020年12月在PubMed和Scopus数据库上进行，使用以下公式:(1）确定关于肩袖肌腱病变的临床研究:(肩袖撕裂或部分肩袖撕裂或肩袖修复)和(细胞或干细胞或间充质干细胞或骨髓抽吸或BMAC或BMC或成纤维细胞或肌腱细胞)（2）确定关于肘关节肌腱病的临床研究:(上髁炎或上髁病或网球肘或肘关节肌腱病)和(干细胞或MSCs或骨髓抽吸或BMAC或BMC或成纤维细胞或肌腱细胞)

筛选过程和分析分别由2名独立研究人员(RR和AM)进行。首先，通过标题和摘要对文章进行筛选。在标题和摘要的初步筛选中使用了以下相关文章的入选标准:任何证据级别的临床报告，用英语撰写，不受时间限制，关于使用间充质干细胞或其他基于细胞的方法治疗肩袖或肘关节肌腱病，包括手术过程中的生物增强病例。排除标准如下:病例报告或小病例系列(<5例)，其他语言的文章，以及评论。第二步，对所选文章的全文进行筛选，并根据前面描述的标准进行进一步的排除。此外，没有报告临床结果的文章被排除在外。还筛选了所选论文的参考书目。一个棱镜16]的筛选筛选方法流程图如图所示1．

然后在两位观察员达成一致意见的情况下，在一个数据库中提取和收集了相关数据，以便为本文稿的目的进行分析。特别需要检索的数据有:(1)研究设计，(2)样本量，(3)给药方式，(4)最终的同步治疗(手术或其他药物)，(5)随访评价的结局指标和时间点，(6)临床结果总结。任何差异都由高级调查员(AC)讨论并解决，由他作出最后的判断。本范围综述的主要结果是患者报告的主观评分和疼痛评估的变化，以了解细胞为基础的方法是否可能提供任何临床益处。

此外，通过使用修正的Coleman方法评分对每个纳入试验进行质量评估[17］．

3.结果

13个研究[18- - - - - -30.]被纳入本分析:7项研究专门关注肩袖肌腱病[18- - - - - -24]，而六项研究[25- - - - - -30.对肘关节肌腱病的治疗。

3.1.方法评估

通过修改的Coleman评分(范围:0-100)的评估显示，所有分析的试验结果中等，主要是由于纳入的患者数量少，随访时间短，以及经常出现同步治疗，即手术或使用其他药物，从而导致对基于细胞的方法的贡献的理解存在偏见。平均得分如下:肩袖研究54.4(范围47-64)，肘关节肌腱病研究47.7(范围47-52)。每个纳入试验的个体得分已在表中报告1而且2．

3.2.临床结果的定性综合

3.2.1.肌腱套病理学

共有7篇论文符合纳入标准并进行了分析[24- - - - - -30.］．每项研究的最相关的特征已总结在表中1．三项试验分析了骨髓间充质干细胞(两项来自骨髓，一项来自脂肪)在肩袖手术修复中作为增强剂的效果，而四项试验(三项来自骨髓，一项来自脂肪)研究了简单注射骨髓间充质干细胞对肩袖撕裂的效果（表格1)．只有两项试验报告了随访时间超过12个月的数据。

观察骨髓间充质干细胞与外科修复的关系，两项比较研究[18，19的研究发现，与对照组相比，使用MSCs在愈合和再撕裂率方面有所改善。特别是Hernigou等人。[18]通过MRI和超声成像分析了采用单排修复全层山上肌撕裂(前后尺寸< 3cm)的患者6个月内的愈合情况和10年的再撕裂率，是否使用取自髂骨的骨髓抽吸浓缩物(BMAC)增强。6个月时，他们发现MSC增强100%愈合，而对照组为67%;十年后，87%接受msc治疗的患者发现了完整的肩袖，但只有44%的对照组患者。此外，作者发现移植骨髓间充质干细胞的数量与愈合率相关:失败的患者接受的骨髓间充质干细胞数量总体上明显较低( vs ，分别)，从而揭示了骨髓生物特性的显著差异。金等人。[19]，在他们的匹配病例对照研究中，分析了脂肪来源的骨髓间充质干细胞在双排手术修复中到大量全层肩袖撕裂中的作用，他们发现在14个月时使用骨髓间充质干细胞的再撕裂率较低，即使在最后一次随访时，两组在Constant score、UCLA评分、疼痛和活动度(ROM)方面没有显著差异。另一个案系列[20.]报告了良好的功能结果(UCLA评分从12分提高到31分)和一年内100%的肌腱完整性，结合小型开放肩袖修复生物增强和来自髂骨的BMAC。

关于使用简单的MSC注射，目前只有一个病例对照研究和三个病例系列。金等人。[21的功效比较 注射治疗部分肩袖撕裂的对照组分配给物理治疗。在3个月时，注射组的疼痛和ASES评分明显更好，BMAC-PRP的应用有助于减少撕裂的大小，尽管在这个参数上与对照组相比没有显著差异。关于其他试验，同一批金等人。[22]报道了以前的病例系列的患者治疗 注射治疗部分肩袖撕裂，效果类似;此外，本文还提出了同样的观点在体外结果为BMAC和PRP的结合提供了理论基础:它们的结合，事实上，增强了肌腱来源干细胞的增殖和迁移，防止其异常的成软骨和成骨分化。Centeno等人。[23的影响 裂解液(PL)注射用于肌腱套撕裂(部分或全厚度)，随访患者的电子数据库系统。尽管失访率高，但在随访7-8个月时DASH和疼痛明显改善。乔等人。24]的前瞻性两步研究评估了肌腱内注射自体脂肪组织来源的间充质干细胞(a- dmscs)对18例有症状的部分肩袖撕裂患者的安全性和有效性。在研究的第一步，他们在三组三名患者中使用了三种不同的剂量，以评估手术的安全性，然后，9名患者使用了最高剂量。他们发现，注射a-dMSCs改善了SPADI、Constant score和疼痛，也改善了6个月时的MRI肌腱缺损，这种改善与MSCs的数量有关:高剂量组在临床结果、疼痛和影像学方面表现最佳。作者还在6个月时进行了关节镜下第二次观察评估，结果显示法氏囊侧病变(高剂量组)和关节侧缺损(中剂量组)的肌腱再生和撕裂量显著减少。无重大不良事件报告。

3.2.2.肘部病变

共有6篇论文符合纳入标准并进行了分析[25- - - - - -30.］．每项研究的最相关的特征已总结在表中2．所有试验均为病例系列，其中5例随访时间相等或少于12个月。其中三个涉及骨髓来源的间充质干细胞，而其他三个涉及真皮成纤维细胞和自体肌腱细胞。Moon等人首次将干细胞用于肘关节肌腱病。[25］．他们对26例受外侧或内侧肌腱病变影响的肘关节采用BMAC联合关节镜清创术，报告了功能结果和疼痛的显著改善，随访6个月时超声显示肌腱健康。在另一项研究中，Singh等人在30例外上髁炎患者中使用含有PRP的BMAC，发现治疗后2周、6周和12周患者网球肘关节评分(PRTEE)有所改善[26］．在一项针对12名患者的小型研究中，Lee等人用两种不同剂量的细胞注射异体脂肪来源的间充质干细胞治疗慢性外上髁炎:他们发现疼痛、功能和超声成像在52周时的研究最终评估中均有逐步改善，无重大不良事件报告，高剂量组恢复速度略快[27］．其他3项研究没有使用间充质干细胞治疗:Connell等人在一项针对12名患者的初步研究中，评估了注射真皮成纤维细胞产生的胶原细胞的效果:作者记录了无不良反应，临床改善，并在6个月时增加肌腱厚度[28］．Wang等人在两项针对16例难治性外上髁炎患者的研究中也报道了类似的发现:通过使用来自髌腱细胞的自体腱细胞注射，他们在1个月、3个月、6个月和1年的疼痛、功能评分和肌腱MRI外观上获得了显著改善[29]，结果稳定，随访长达5年，患者总体满意度达到93% [30.］．

4.讨论

目前范围综述的主要发现是缺乏关于细胞疗法在肩关节和肘关节肌腱病治疗中的应用的高水平文献，因此临床医生和研究人员很难清楚地了解这种生物方法在治疗这些退行性损伤中的作用。截至目前，已有13篇研究发表，其中大部分为病例系列，经修正的Coleman评分显示，总体方法学质量中等，主要原因是纳入的患者数量较少，采用的程序和治疗方案存在异质性。由于这些限制，不可能对从纳入的试验中提取的数据进行定量分析。

考虑到肩袖肌腱病，即使所有的报道都表明MSCs在刺激肌腱愈合和症状缓解方面有良好的作用[18- - - - - -24]，区分干细胞是作为孤立的注射治疗还是作为外科修复中的增强治疗是至关重要的。特别是，现有的初步证据表明，间充质干细胞有助于降低袖带修复后的再撕裂率[18，19］．有趣的是，Hernigou等人也发现移植骨髓间充质干细胞的数量与临床结果相关:事实上，骨髓间充质干细胞浓度超过每毫升2500个细胞时，结果会更好[18］．这说明干细胞的浓度可能是影响结果的关键因素，但目前还缺乏关于理想的干细胞浓度的数据，同时考虑到即使采用闭式泵注射MSCs，也会有一些液体残留在肩关节内，从而稀释注射产物，细胞也可能会在肩峰下间隙迁移。正如Kim等人所建议的，将MSC与生物相容性支架结合注射可能有助于解决这一问题。[19］．关于MSC注射作为孤立治疗的使用，证据水平非常低，出现了许多局限性[21- - - - - -24:特别是Centeno等人的研究[23]受到患者失去随访的非常高的百分比的影响，而且，伴随使用 裂解物阻碍了对间充质干细胞的真正贡献的理解。另外3项研究专门评估了MCS注射治疗部分肩袖撕裂的效果。Kim等人在2项研究中[21，22]联合MSC和PRP在同一注射中报告了改善功能结果，即使超声没有显示撕裂大小的显著变化。在他们2017年的论文[22]，他们还进行了一项体外评估，为MSC和PRP联合治疗肌腱病提供了理论依据:他们证明，这种组合增强了肌腱来源干细胞的增殖和迁移，同时防止其异常的成软骨和成骨分化。在最后一个试验中，由Jo等人撰写。[24结果表明，高剂量的MScs (10⁸细胞)提供了最好的结果:尽管该研究的样本量很小，但这一发现促进了在剂量-反应领域的进一步研究。有趣的是，这也是唯一一项进行关节镜检查的研究，显示再生肌腱纤维有光泽、白色和光滑的外观。关于细胞疗法治疗肘关节肌腱病，即使在这种情况下，由于只有病例系列，整体证据水平非常低[25- - - - - -30.］．所有临床研究均报告了在刺激肌腱愈合和中短期随访症状缓解方面的积极结果，无与治疗相关的重大并发症。一项研究评估了MSC联合关节镜清创的效果:即使作者报告了良好的结果，添加MSC的效果也值得怀疑，因为没有对照组，而单纯关节镜清创被认为是治疗外上髁炎的有效方法[25］．三项研究使用了其他细胞治疗方法:Connell等人评估了注射从真皮成纤维细胞中获得并在实验室制备的胶原产生细胞的效果[28］．Wang等人使用从髌腱获得的扩展的自体腱细胞注射到肘部，报告了1年的结果，然后长达5年的随访[29，30.］．最后，Lee等人研究了从健康供体的人皮下脂肪组织中提取的异体脂肪来源间充质干细胞的注射[27］．他们报告了2名受试者肘关节积液的轻微程度，没有严重的副作用。他们还使用了两种不同剂量的干细胞，强调更高浓度的干细胞倾向于诱导更早的临床改善。至于肩部，对于治疗慢性肘关节肌腱病，干细胞的最佳剂量还没有一个明确的定义，即使这项研究带来了另一个证据，表明干细胞浓度与治疗结果相关。此外，这项研究是唯一一项使用同种异体干细胞的研究:这可能代表着在可获得性和降低患者发病率方面的优势，但伦理考虑和缺乏长期安全性的数据阻止了常规使用同种异体干细胞。

尽管使用基于细胞的疗法的基本原理已被证实，正如一些临床前体外和体内研究证明的那样，目前的临床文献提供的证据非常低和薄弱，在不久的将来似乎有必要进行随机对照试验。

除了考虑现有研究的证据水平外，还应承认其他有争议的方面。首先，必须强调显著的产品间可变性和不同的应用策略。事实上，与其他生物方法相似[31]，基于细胞的疗法可以根据以下因素有很大的不同:收获部位、生产技术、细胞数量、支架或其他添加剂的注射、时间和应用次数。所有这些变量使得很难确定用于肌腱病治疗的最佳配方，目前的临床数据没有显示特定产品特性和临床结果之间的任何相关性，唯一可能的例外是细胞计数。关于采集部位，来自骨髓或脂肪组织的骨髓间充质干细胞的形态和免疫表型是相同的[32，33］．然而，体外研究表明，脂肪来源的间充质干细胞存活时间更长，增殖率和密度更高[33- - - - - -35］．因此，理论上，脂肪来源的间充质干细胞可能具有一些“生物学”优势，但它们在临床环境中的优势尚未得到证实[13］．另一个相关方面是同时治疗的作用，特别是手术，它总是代表关节的创伤性压力，即使在关节镜手术的情况下也是如此。事实上，一方面，MSCs本应减轻手术后的炎症反应，促进组织愈合，但另一方面，由于关节环境内诱导的炎症窘迫增加，手术本身可能会降低MSCs的再生潜力[36］．基于这些前提，在没有手术“干扰”的情况下，应该更好地研究细胞在临床环境中的真正作用。即使采用其他生物活性物质(特别是与间充质干细胞一起注射的PRP)也可能是另一个混杂变量，尽管初步证明这两种生物制剂在其他骨科疾病中也有协同作用[37］．在这种情况下，很明显，确定基于细胞的“最佳”治疗策略还远远没有达到，但也许，这不是这一特定研究领域的“当前”关键点，在许多国家，这一领域仍然受到巨大的法规负担和伦理限制的影响[38]:本综述中包括的所有报告，不仅涉及骨髓间充质干细胞，还涉及其他不太常见的来源(成纤维细胞和腱细胞)，表明细胞基础疗法在肌腱病的治疗中发挥了有益的作用，这需要通过随机对照试验确认，不仅包括临床，还包括中期至长期随访的适当影像学评估。目前缺乏高水平的证据，部分是由于监管和伦理限制，特别是在美国和欧洲，部分是由于使用细胞为基础的方法固有的高成本[13］．就费用而言，细胞疗法和“传统”疗法之间的比较显然不利于前者，但在处理肌腱病等退行性病理时，真正的游戏规则改变疗法的目的不是提供暂时的症状缓解，而是降低复发率。事实上，目前有许多减少肘关节肌腱病疼痛的策略，但没有一种能显示出长期的持久性，甚至对全厚度撕裂进行肩袖修复，尽管已经报道了令人满意的结果，但再撕裂率仍然是外科医生和患者关注的一个相关问题[3.］．改善肌腱愈合的生物学可能是延长有益效果持续时间、减少失败的策略，从而减少再治疗的需要和随着时间的推移的固有成本。

5.结论

使用细胞为基础的方法治疗肘关节和肩袖肌腱病显示出总体安全性和积极的初步临床结果。最普遍采用的策略是使用从骨髓中获取的自体骨髓间充质干细胞，但即使是成纤维细胞和腱细胞也有良好的结果。细胞可以局部注射，甚至可以在手术过程中作为一种增强，但尽管临床结果令人鼓舞，目前的数据不允许支持常规使用细胞为基础的方法，需要精心设计的rct来确认其相对于传统方法的真正治疗效果。

数据可用性

为审查目的而分析的所有数据都已经包含在手稿中。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Berardo Di Matteo和Riccardo Ranieri对这篇论文贡献相同，他们都应该被认为是第一作者。

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